198194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dioxazocin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 HU 198194 B A vegyületek többsége alacsonyabb koncentrációban hatékony, mint a lidoknin, hatástartam vonatkozásában pedig valamennyi jelentősen felülmúlja a lidokainét, mindkét koncentráció esetén. Hexobarbital-alvás teszt egéren 6-6 egérből álló csoportokkal végeztük vizsgálatainkat. A per os kezelés után 1 óra múlva 40 mg/kg iv. adagolt hexobarbitallal idéztük elő az alvást, mind a kontroll, mind a vegyületekkel kezelt csoportokon. A kontroll csoport alvás-idő átlagának 2,5-szeres értékét meghaladó alvásidejű állatokat tekintettük pozitiv reakciójú egyedeknek, az így transzformált adatokkal EDso értéket számítottunk. A kapott eredményeket a III. táblázat tartalmazza. III. táblázat Vegyület (példa száma) EDso Terápiás index, l.Dso/EDso 3 25 31.2 4 8.5 235.0 12 30.0 8.7 6 15.0 16.7 19 15.0 24.7 15 9.8 25.5 1 21.0 95.2 Meprobamát 260.0 4.2 (LDso=1100 mg/kg) Klordiazepoxid 10.0 62.0 (LD50=620 mg/kg) A leghatékonyabb származék terápiás index vonatkozásában nagyságrenddel felülmúlja a klordiazepoxid hatását, ugyanakkor valamennyi vegyület hatékonyabb a meprobamátnál, mind abszolút dózis, mind terápiás index tekintetében. Tetrabenazin-ptózis-antagonizmus egéren Kísérleteinket Hoffmeister és mtsai egérre adaptált módszerével végeztük (Arzneim.-Forschung, 19, 846-858 /1969/). 10-10 egérből álló csoportokat kezeltünk a vegyületek dózisaival per os, a kontroll csoportot a megfelelő vivőanyaggal szintén per os. 30 perc múlva 50 mg/kg tetrabenazint adagoltunk ip., majd 30-60-90-120 perc után számláltuk csoportonként a zárt szemrésű állatokat. Az összes mérés alapján ptózis-átlagot számítottunk csoportonként és a kontroll állatoktól való eltérést (gátlás) százalékában fejeztük ki. Az adatok alapján RDw értéket számítottunk. A kapott eredményeket a IV. táblázatban tűntetjük fel. IV. táblázat 6 Vegyület (példa száma) EDso mg/kg Terápiás index LDso/EDso 11 23.0 86.9 2 13.0 53.9 20 13.5 13.6 Amitriptilin 12.0 18.7 A vegyületek a referens amitriptilinnel azonos vagy jelentősen kedvezőbb terápiás index-szol rendelkeznek ezen a teszten. Nikotinnal előidézett görcs- és letalitásgátlés egéren Vizsgálatainkat fehér egereken Stone módszerével végeztük (Arch int. Pharmacodyn., 177, 419 /1958/). Az orális kezelés után 1 órával 1,4 mg/kg nikotint injektáltunk iv. és regisztráltuk a görcsöket, valamint az 1 órán belüli letalitásL, a kezelt és a kontroll csoport állatainál. A kapott eredményeket az V. táblázat tartalmazza. V. táblázat Vegyület EDso mg/kg Terápiás index, (példa száma) LD50/ED50 4 35 57.0 5 13 154.0 6 5 50.0 7 15 66.7 3 7 111.0 8 15 30.0 9 17 52.9 10 21 42.9 1 72 27.8 trihexifenidil 20 18.25 Antitremorin-batás vizsgálata egéren Vizsgálatainkat Everett módszerével fehér egereken végeztük (Science, 124, 79 /1956/). A vegyület orális dózisait a tremorin 20 mg/kg ip. dózisú beadása előtt 1 órával adagoltuk, dózisonként 10-10 állatnak. A kialakult remegést a tremorin-kezelés után 45 perccel értékeltük pontozásos módszerrel (Spontán remegés: 2, provokált remegés: 1, remegés hiánya: 0 pont). A kiszámított EDso és terápiás index-értékeket a VI. táblázat tartalmazza. VI. táblázat Vegyület EDso mg/kg Terápiás index (példa száma) bDso/EDso 4 42 47.6 13 4 75.0 5 10' 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
