198194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új dioxazocin származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198194 B 2 * l c A találmány tárgya eljárás új amino-alkanoil-dioxazocin-származékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületek gyógyászatilag értékes hatásokkal, így helyi 5 érzéstelenitó, trankvillo-szedatív és/vagy antidepresszáns, antiparkinzon, továbbá anliaritmiás és antianginás hatásokkal rendelkeznek. A 174 126. lsz. magyar szabadalmi lei- 10 rásból ismertek 12-(amino-alkil)-12H-dibenzold,g][ l,3,6]dioxazocin-származékok, amelyek helyi érzéstelenítő és antiparkinzon hatásúak. Azt találtuk, hogy az ismert vegyületek 15 farmakológiai hatása kedvezően módosul, ha a dibenzo[d,g][l,3,6]dioxazocin-gyürürendszer nítrogénatomjához kapcsolódó aminoalkil-csoport helyett amino-alkanoil-esoport. van a molekulában. 20 A találmány értelmében az új (1) általános képletül amino-alkanoil-dioxazocin-származékokat és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat állítjuk elő, ahol a képletben 25 X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, A jelentése vegyértékkötés vagy 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, 30 R1 és R2 jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-6 szénatomos eikloalkil-csoport, vagy R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal és 35 adott esetben egy további nitrogén- vagy oxigénatommal együtt 5- vagy 6-tagú telített heterociklusos csoportot képez, amely' adott esetben 1-4 szénatomos al- 40 kilcsoporttal helyettesített. Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- és jódatomot, előnyösen klói— és brómatomot értünk. Abban az esetben, ha A jelentése ve- 45 gyértékkötés, az -NIR^R2 általános képletü csoport közvetlenül a gyúrürendszer nitrogénatomjához kapcsolódik. Ha A 1-5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, egyenes szénláncú vagy tetszés szerinti elágazású lehet, 50 akár egynél több elágazást is tartalmazhat. Ha R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot képez, a heterociklusos csoport előnyösen piperidinil-, piperazinil- vagy morfolinilcsoport, amely 55 adott esetben szubsztituálva lehet. A szubsztituens egy 1-4 szénatomos alkilcsoport, célszerűen metilcsoport. Az (I) általános képletü vegyületek gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy' szerves savakkal, így sósavval, hidrogónbromiddal, kénsavval, ecetsavval, fumársavval, tejsavval, maleinsavval stb. alkotott savaddiciós sóinak előállítására is kiterjed a találmány. 65 Az A jelentésétől függően egyes (I) általános képletül vegyületek tartalmazhatnak királis szénatomot, és így ezeknél a vegyületeknél optikai izoméria lehetséges. A találmány mind az egyes optikailag aktív antipódok, mind elegyeik előállítására kiterjed. Az (1) általános képletü új vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletü dioxazocint, ahoi X jelentése a fenti, egy (II) általános képletü vegyületlel, ahol A jelentése a fenti, Hal és Hal’ jelentése egymástól független halogénatom, acilezünk, és a kapott (IV) általános képletü alkanoil-dioxazocint, ahol X, A és Hal’ jelentése a fenti, egy (Vili) általános képletü aminnal, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, reagáltatjuk; vagy b) valamely (II) általános képletü dioxazocint, ahol X jelentése a fenti, egy (V) általános képletü vegyülettel, ahol A, R1 és R2 jelentése a fenti, Hal jelentése halogénatom, acilezünk; és kívánt esetben egy kapott (I) általános képleLű vegyületet gyógyászatilag elfogadható szervetlen vagy szerves savval sóvá alakítunk, vagy egy kapott savaddíciós sóból az (I) általános képletü bázist felszabadítjuk. A (11) általános képletü kiindulási dioxazocinl a 174 126 lsz. magyar szabadalmi leírásból ismert módon állíthatjuk elő. A (111), (V) és (VIII) általános képletü reagensek ismert vegyületek, amelyek a kereskedelemből általában beszerezhetők, vagy a szakember száméra ismert szerveskémiai módszerekkel előállíthatok. A találmány szerinti a) eljárásnál a (II) általános képletü vegyület acilezést apoláros vagy bipoláris aprotikus oldószerekben, előnyösen benzolban, toluolban, xilolban vagy dimetilformamidban vitelezzük ki, savmegkötöszer jelenlétében vagy anélkül. A (III) általános képletü acilezöszert ekvivalens menynyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk a (11) általános képletü dioxazocinhoz képest. Előnyösen a (II) általános képletü dioxazocint toluolban, általában 60-110 °C közötti hőmérsékleten acilezzük a (III) általános képletü acilezöszer 2-3-szoros feleslegével. Az acilezéssel kapott (IV) általános képletű omega-halogén-alkanoil-dioxazocint poláros, apoláros vagy dipoláros aprotikus oldószerben reagáltatjuk a (VIII) általános képletü aminnal. Oldószerként előnyösen benzolt, toluolt, xilolt, izopropanolt vagy dimetilformamidot alkalmazunk. A (Vili) általános képletü amint, vehetjük ekvimoláris mennyiségben vagy feleslegben. Az amin feleslege a reakcióban felszabaduló hidrogénhalogenid megkötésére is szolgál, erre a célra azonban más, szokásos savmegkötőszert is alkalmazhatunk. Mind az acilezési reakciónál, mind a (IV) általános képletü vegyület aminálásánál a savmegkötőszer lehet valamilyen alkalmas 3
