198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 HU 198193 B 18 (3) A fenti (1) részben kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 15 ml forró etanolban, majd a kapott oldathoz 0,53 g citromsav-monohidrétot adunk. Az így kapott elegyet addig melegítjük, míg tiszta oldatot kapunk, amelyet azután 3 ml-re betöményitünk és lehűtünk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályositjuk. így 1,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 143-145 °C olvadáspontú citrátsójót kapjuk. (4) A fenti (1) részben kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 40 ml forró, 10%-os vizes citromsav-oldatban, majd a kapott oldatot lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítve, 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 110 - 113 °C olvadáspontig citrátsó-dihidrátját kapjuk. 33.-59. Példák Az 5 - 31. példák szerinti vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy megfelelő 4- -(acetil-amino)-benzamid-származékot klórozunk, majd ezt követően a kapott 4-(acetil-amino)-5-klór-benzamid-szérniazékot lényegében a 32. példában ismertetett módon hidrolizáljuk. 60. Példa 4-Amino-5-klór-2-etoxi-4-{l4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid (ugyanaz a vegyület, mint az 1. példa szerinti) előállítása (1) Keverés közben 2,2 g 5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-4- -nitro-benzamid, 30 ml etanol és 30 ml etil-acetát elegyéhez hozzáadunk 5,4 g ón(II>— -klorid-dihidrátot, majd az igy kapott reakcióelegyet 70 °C-on 2 órán át keverjük, és ezután bepároljuk. A maradékot vizes kálium—karbonát—oldattül meglúgositjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból étkristályosítva 1,1 g mennyiségben a 151 - 153 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk. A kiindulási anyagként használt 5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-4-nitro-benzamidot lényegében az 1. példa (1) részében ismertetett módon állítjuk elő, az ott használt 4-amino-5-klór-2-etoxi-benzoesav helyett kiindulási anyagként 5- -klór-2-etoxi-4-nitro-benzoesavat használva. (2) A fenti (1) lépésben kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 25 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 3 ml 35%-os etanolos sósavoldatot adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályositjuk. így 0,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 160 - 163 °C olvadáspontú hidrokloridsóját kapjuk. (3) A fenti (1) részben kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 15 ml forró etanolban, majd a kapott plegyet addig melegítjük, míg tiszta oldatot kapunk, amelyet azután 3 ml-re betöményítünk és lehűtünk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályositjuk. igy 1,2 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet 143-145 °C olvadáspontú citrátsóját kapjuk. (4) A fenti (1) részben kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 40 ml forró, 10X-os vizes citromsav-oldatban, majd a kapott oldatot lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítve 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 110 - 113 °C olvadáspontú citrátsó-dihidrátját kapjuk. 61.-87. Példák Az 5 - 31. példák szerinti vegyületeket előállíthatjuk lényegében a 60. példában ismertetett módszerrel is, kiindulási anyagként a megfelelő 4-nitro-szérmazékokat használva. 88. Példa 4-Airino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-2- -butexi-5-klór-benzamid (ugyanaz a vegyület, mint a 24. példa szerinti) előállítása Keverés közben 4,0 g 4-amino-N-[{4- -benzil-2-morfolinil)-metil]-5-klór-2-hidroxi-benzamid 32 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatéhoz hozzáadunk 3,4 g tetrabutil-ammónium-bromidot, majd 4,3 g butil-bromid 32 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 25 °C-on 15 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetétot adunk. A szerves, fázist ezután egymás után vízzel és telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és kloroform 5:95 Lérfogatarányú elegyét használva. így 5,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Az igy kapott szabad bázist ezután feloldjuk 20 ml forró etanolban, majd a kapott oldathoz 1,5 g fumérsavat adunk. A kapott oldatot egy időn át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályositjuk. így 4,6 g mennyiségben a cim szerinti vegyület 188-190 °C olvadóspontú fumarátsó-hemihidrátját kapjuk. 89. -115. Példák Az 1., 5-23. és 25-31. példák szerinti vegyületeket előállíthatjuk a 88. példában ismertetett módon is, megfelelő kiindulási vegyületeket használva. 116. Példa 2-[(4-Amino-5-klór-2-etoxi-benzoil)-amino-metilJ-4-(2-klór-benzil)-4-metil-morfolinium-jodid előállítása 2,4 g 4-amino-5-klór-N-{[4-(2-klór-ben-11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
