198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
19 HU 198193 E 20 zil)-2-morfolinil]-metil}-2-etoxi-benzamid 100 ml metanollal készült oldatához 4,0 g metil-jodidot adunk, majd az így 'kapott reakcióelegyet 25 °C-on 24 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez megfelelő menynyiségben aktív szenet adunk, majd az így kapott keveréket egy időn ét melegítjük és ezután szűrjük. A szürletet csökkentett nyomáson közel 10 ml térfogatra betöményítjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és metanolból átkristályositjuk. így 1,6 g mennyiségben a cim szerinti vegyület 184 - 188 °C olvadáspontú hemihidrátjét kapjuk. 117. Példa 4-Amino-5-klór-N-{[4~(2-klór-benzil)-2-morfolinil]-metil}-2-etoxi-benzamid-N-oxid előállítása Keverés közben 4,0 g 4-amino-5-klór-N-{[4-(2-klór-benzil)-2-morfolinil]-metil}-2- -etoxi-benzamid 150 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. Ezt kővetően további 1,2 g 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet keverés közben további 24 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz kloroformot és vizet adunk. Az igy kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és izopropanol és diizopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. igy 0,6 g menynyiségben a 154-157 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk. Az előző példákban használt kiindulási anyagokat a kővetkezőképpen állítjuk elő: 1. Referenciapélda 2-(Amino-metil)-4-benzil-morfolin előállítása (1) Keverés közben 86,4 g 4-benzil-2- -(klór-metil)-morfolin, 78,0 g ftálimid-káliumsó és 700 ml dimetil-formamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd jeges vízbe öntjük. A képződött csapadékot elkülönítjük, majd izopropanolból átkristályositjuk. igy 107 g mennyiségben a 136-139 °C olvadáspontú N-[ (4-benzil-2-morfolinil)-metil]-ftálamidet kapjuk. A kiindulási anyagként használt 4-benzil-2- -(klór-metil)-morfolin a Loftus, P. által a Syn Commun., 10. 59-73 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítható elő. (2) Keverés közben a fenti ftálamid-származékból 67,2 g-nak 20,0 g 85%-os hidrazin-hidrétnak és 180 ml etanolnak a keverékét viBszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet vízzel hígítjuk. A kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot kismennyiségű vízzel és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szorítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy 33,5 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Az igy kapott szabad bázist forró etanolban fumársavval reagáltatva a cím szerinti vegyület 166 - 170 °C olvadáspontú difumarátsóját kapjuk. 2. Referenciapélda 2-(Amino-met.il)-4-benzil-morfolin előállítása (1) 15,0 g 4-benzil-2-(klór-metil)-morfolsn, 8,6 g nátrium-azid és 150 ml dimetil-formantid keverékét 130 °C-on 2 órán ét keverjük, majd vízzel hígítjuk és a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extrakluinol ezután egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. igy 15 g mennyiségben olaj formájában 2-(azido-metil)-4-benzil-morfolint kapunk. (2) Keverés közben 70%-os nátrium-bisz (2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid 60 ml toluollal készült., -5 °C-ra lehűtött oldatához cseppenként hozzáadjuk 15 g 2-(azido-metil)-4-benzil-morfolin 40 ml toluollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 1,5 órán ót keverjük és ezután 10 °C-ra lehűtjük. Ezt követően a redukálószer fölöslegét 10%-os vizes nótrium-hidroxid-oldat óvatos adagolása útján elbontjuk, A szerves fázist ezután elválasztjuk, egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. igy 11 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. 3. Referenciapélda 2 - (Acetil-amino-metil)-4-benzil-raorfolin előállítása Keverés közben 162 g N-[(4-benzil-2- -morfolinil)-metil]-ftálamid, 43,3 g 85%-os hidrazin-hidrót és 100 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk, majd szűrjük és a szürletet vízzel higítjuk. A kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot kismennyiségű vízzel és ezután telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium- szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez lassan 98,3 g ecetsavanhidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet egymás után vizes nótrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített vizes nátium-kloridoídattal mossuk, magnéziura-Bzulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepéroljuk. A maradékot toluolból ótkristályosítva 101 g mennyiségben a 110-111 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk. 5 •10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
