198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 HU 198193 B 12 hányingert, hányást és gyomortáji diszkomfort-érzést említhetjük, amelyek gyakran jelentkeznek akut és krónikus gasztritisznél (gyomorhurútnál), gyomor- és nyombélfekélyeknél, g&sztrikus neurózisnál és gasztroptózisnál (gyomorsüllyedésnél). Felhasználhatók továbbá nyelócsövi és epevezetéki rendellenességek és székrekedés megelőzésére és kezelésére. Felhasználhatók végül a hánytatö rákellenes kemoterapeutikumok, például cisplatin alkalmazása esetén jelentkező hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik, kvaterner ammóniumsóik vagy N-oxidjaik beadhatók orálisan, parenterálisan vagy intrarektálisan. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik és N-oxidjaik klinikai dózisa többek között az adott vegyület milyenségétől, a beadás módjától, a betegség súlyosságától és a betegek korától függ, de általában embernél naponta testsúlykilogrammra számítva 0,001 - 20 mg, előnyösen 0,004 - 5 mg. A dózis megosztva napi két vagy több beadással is bejuttatható a szervezetbe. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik vagy N-oxidjaik rendszerint olyan gyógyászati készítmények formájában kerülnek felhasználásra, amelyek ezeket a hatóanyagokat hatásos, ugyanakkor nem mérgező mennyiségben tartalmazzák. A gyógyászati készítményeket rendszerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy N-oxidját a gyógyszergyártásban szokásosan használt, a hatóanyaggal reakcióba nem lépő hordozó- és/vagy segédanyaggal keverjük össze. Ezekre az anyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, glükózt, mannitot, dextrint, ciklodextrint, keményítőt, szacharózt, magnézium-alumíno-szilikét-tetrahidrátot, szintetikus alunúnium-szilikátot, mikrokristályos cellulózt, nátrium-kar boxi-metil-cellulózt, ioncserélő gyantákat, hidroxi-propil-keményítőt, kalcium-karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, zselatint, gumiarábikumot, pullulánt, hidroxi-propil-cellulózt, kis mértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont, poli-vinil-alkoholt, könnyű vízmentes kovasavat, magnézium-sztearátot, talkumot, tragantgyantát, bentonitot, karboxi-vinil-polimert, titán-dioxidot, a szorbitán-zsirsav-észtereket, nátrium-lauril-szulfátot, kakaóvajat, glicerint, telített zsírsavak gliceridjeit, vízmentes lanolint, glicerozselatint, poliszorbátot, makrogolt, növényi olajakat, gyantát, propilén-glikolt vagy a vizet. A gyógyászati készítmény lehet tabletták, kapszulák, szemcsék, finom szemcsék, porok, szirupok, szuszpenziók, kúpok vagy injekciók formájában. Ezeket a készítményeket hagyományos módon állíthatjuk elő. A folyékony készítményeket a hatóanyag vízben vagy más alkalmas hordozóanyagban való feloldásával vagy szuszpendálásával állíthatjuk elő. A tablettákat, szemcséket és finom szemcséket szokásos módon vonhatjuk be. A gyógyászati készítmény valamely (I) általános képletű vegyületböl vagy gyógyászatilag elfogadható sójából vagy N-oxidjából legalább 0,5 tömeg%-ot, előnyösen 1-70 tömeg%-ot tartalmaz, a készítmény össztömegére vonatkoztatva. A készítmény tartalmazhat továbbá egy vagy több egyéb terápiásán hatékony vegyületet. A találmányt a következő példákkal és referencíapéldékkal kívánjuk megvilágítni. Az előállított vegyületek azonosítását elemzési eredmények, tömegspektrum, infravörös spektrum vagy NMR-spektrum alapján végezzük. A példákban és a referenciapéldákban a következő rövidítéseket használjuk: Ph: fenil Ac: acetil A: etanol AC: aceton E: dietil-éter IP: izopropanol M: metanol PE: diizopropil-éter T: toluol. 1. példa 4-Amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil)-benzamid (1) 2,5 g 2-(amino-metil)-4-(4-fluor-benziU-morfolin 50 ml diklór-meténnal készült oldatához hozzáadunk 2,7 g 4-amino-5-klór-2-etoxi-benzoesavat és 2,4 g 1—etil—3—13—(di— metil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 4 órán ét keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet egymás után vízzel, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrum-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 3,0 g mennyiségben a 151 - 153 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. (2) A fenti (1) részben kapott szabad bázisból 2,0 g-ot feloldunk 50 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 5 ml 35%-ob etanolos .sósavoldatot adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályositjuk. így 1,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 160 - 163 °C olvadáspontú hidrokloridsóját kapjuk. (3) A fenti (1) részben ismertetett módon kapott bázisból 7,0 g-ot feloldunk 100 ml forró etanolban, majd a kapott oldathoz 3,8 g citromsav-monohidrátot adunk. Az így kapott keveréket felmelegítjük, hogy tiszta oldatot kapjunk, majd az utóbbit 20 ml-re betöményítjük és lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályositjuk. így 8,6 g mennyiségben a cím szerinti ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
