198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 HU 198193 B 14 gyület 143 - 145 °C olvadáspontú citrétsóját kapjuk. (4) A fenti (1) részben ismertetett módon kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 40 ml forró 10%-os vizes citromsav-oldatban, majd a kapott oldatot lehűlni hagyjuk, A kivált csapadékot elkülönítve 1,1 g mennyiségben a cim szerinti vegyület 110 - - 113 °C olvadáspontú cilrátsó-dihidrátjét kapjuk. 2. példa 4-Amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfoliniI]-metil}-benzamíd (ugyanaz a vegyület, mint az 1. példában) előállítása 25 °C-on 2,9 g 4-amino-5-klór-2-etoxi-benzoesav 50 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 1,6 g trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-ra lehűtjük és lassan hozzáadunk 2,0 g klór-hangyasav-izobutil-észtert. Ezt követően a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd hozzáadjuk 3,0 g 2-(amino-metil)-4-(4- -fluor-benzil)-morfolin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át, majd 25 °C hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet egymás után vízzel, 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 4,1 g mennyiségben a 151 - 153 °C olvadásponté cím szerint vegyületet kapjuk. 3. példa 4-Amíno-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid (azonos az 1. példa szerinti vegyülettel) előállítása Keverés közben 2,0 g 4-(acetil-amino)-5- -klór-2-etoxi-benzoesav, 1,6 g 2-(amino-metil)-4-(4-fluor-benzil)-morfolin és 20 ml diklór-metán elegyéhez hozzáadunk 1,5 g 1- -etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 1,5 órán ét keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet egymás után vízzel, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból étkritélyositva 2,1 g mennyiségben 161 - 163 °C olvadáspontú 4- -(acetil-amino)-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamidot kapunk.. Keverés közben 2,0 g 4-(acetil-amino)-5- -klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfoIinil]-metil}-benzamid és 40 ml 10%-os sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán ét forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyet ezt követően vizes nétrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárijuk, majd bepároljuk. A maradékot etanolból átkrístályosítva 1,4 g mennyiségben a 151-153 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 4. Példa 4- Amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolin:l]-metil}-benzamid (ugyanaz a vegyület, mint az 1. példa szerinti) előállítása (1) Keverés közben 2,7 g 4-(acetü-amino)- 5- k lór- 2- etoxi- ben zoe sav- metilészter és 5,6 g 2-(amino-metíl)-4-(4-fluor-benzíl)-morfolín elegyét 150 °C-on 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használva, így a cim szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett átkristályositás után 151-153 °C. (2) A cím szerinti vegyület előállítható lényegében ennek a példának az (1) részében ismertetett módon úgy is, hogy 4-(acetil-amino)-5-k!ór-2-etoxi-benzoesav-metil-észter helyett kiindulási anyagként 4-amino-5- -klór- 2-etoxi-benzoesav-metilésztert használunk. 5- 31. Példák Az ezután ismertetésre kerülő 3-5. táblázatokban felsorolt különböző vegyületeket lényegében az 1-4. példákban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő, megfelelő kiindulási anyagokat használva. 3. Táblázat (la) általános képletű vegyületek A példa R széma Q o.p. Atkris(°C) tályositásához használt oldószer 5(1)-CHzPh-148-150 AC-T (2)-CH2Ph HC1 217-222 M 6 2-fluor-benzil hemifumarét 138-141 A 7 3-fluor-benzil difu-185-187 A marét 8(1) 4-fluor-benzíi-172-185 A (2) 4-fluor-benzil 5/4HC1. .7/4H20 144-147 IP 9 4-klór-benzil difu-175-181 A marét 10 2-piridil-metil szeszkvifumarét 88-91 IP-PE 11 3-piridil-metil oxalát. .5/4EtOH. .3 /IOH2O 124-135 A 12 4-piridil-metil-167-170 IP 13 -(CH2)30-(4-Cl-Ph)-123-126 IP 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
