198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 HU 198193 B 24 25 °C-on még egy időn ál keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályositva 8,8 g mennyiségben a 120-122 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 19. referenciapélda 4-Amino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-5- -klór-2-hidroxi-benzamíd előállítása (1) 3,1 g 2-(amino-metil)-4-benzil-morfolin, 4,0 g 2-acetoxi-4-(acelil-amino)-5-klór-benzoesav és 40 ml diklór-metán elegyéhez hozzáadunk 2,9 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot, majd az igy kapott reakcióelegyét 25 °C-on 4 órán ét keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet egymás utón vízzel és telített vizes nótrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomóson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 80 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 30 ml 10%-os sósavoldatot adunk. Az így kapott elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonót-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropanolból ótkristályositva 3,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 153-155 °C olvadáspontú monohidrátját kapjuk. (2) Jeges hűtés és keverés közben 0,52 g 60%-os nátrium-hidrid-szuszpenzió 20 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójóhoz hozzáadjuk 0,81 g tioetanol 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 1/2 órán át keverjük, majd hozzáadunk 3,4 g 4-amino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-5-klór-2-metoxi-benzamidot. Az ekkor kapott reakcióelegyet 100 °C-on 1 órán át keverjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel hígitjuk, majd a vizes oldatot kloroformmal mossuk és 10%-os sósavoldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és izopropanolból ótkristályositjuk. így 2,3 g mennyiségben a cim szerinti vegyület 153 - 155 °C olvadáspontú monohidrátját kapjuk. A következőkben ismertetett vegyületek lényegében az ebben a referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő, megfelelő kiindulási anyagokat használva. 4-amino-5-klór-N-{[4-(2-klór-benzil )-2- -morfolinil]-metil}-2-hidroxi-benzamid, o.p. 183 - 185 °C (etanolból átkristályositva), 4-amino-5-klór-N-{[4-(3-klór-benzil)-2--morfolinil]-metil}-2-hidroxi-benzamid, 4-amino-5-klór-N-{l4-(4-klór-benzil)-2--morfolinil]-metil}-2-hidroxi-benzamid, 4-amino-5-klór-N-{H-(2-fluor-benzil)-2--morfolinil]-metil}-2-hidroxi-benzamid, 4-amino-5-klór-N-{[4-(3-fluor-benzil)-2--morfolinil]-metil}-2-hidroxi-benzamid, 4-amino-5-klór-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2- -morfolinil]-metil}-2-hidroxi-benzamid, olaj 4-amino-5-klór-2-hidroxi-N-{L4-(2-piridil-metil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid, 4-amino-5-klór-2-hidroxi-N-{[4-(3-piridil-metil)-2-morfolinill-metíl}-benzamid, 4-amino-5-klór-2-hidroxi-N-{[4-(4-piridil-metil)-2-morfolinilJ-metil}-benzamid, és 4-amino-5-klór-N-[4-{[3-(4-klór-fenoxi)-propil]-2-morfolinil}-metil]-2-hidroxi-benzamid. 118. Példa 1000 tablettát állítunk elő a kővetkezőkben felsorolt komponensek összekeverésével és granulálásával. A kapott tabletták 100 -- 100 mg-osak. 4-amino-5-klór-2-etoxi-N-{l4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid-citrót 2 g kukoricakeményitő 28 g mikrokristályos cellulóz 11 g lak tóz 55 g h id roxi-propil-cellu lóz 3 g világos, vizes metakovasav 0,5 g magnézium-sztearát 0,5 g 119. Példa 1000 kapszulát állítunk elő a következőkben felsorolt komponensek összekeverésével, granulálásával és kapszulákba töltésével. 4-amino-5-klór-2-etoxi- N-U4-(3-piridill-metil-2-morfo-lsnil]-metil)-benzamid-fumarát 5 g kukoricakeményítő 103 g lak tóz 65 g hidroxi-propil-cellulóz 5 g világos, vizes metakovasav 1 g magnézium-sztearát 1 g 120. Példa Hagyomános módon finomszemcsés készítményt állítunk elő a következőkben ismertetett komponensek összekeverésével és megfelelő átalakításával. 4- amino-N-[(4-benzil-2- morfolinil )-metil J-2-butoxi-5- klór-benzamid-fumarátbemihidrát 10 g kukoricakeményítő 220 g lak tóz 730 g hidroxi-propil-cellulóz 30 g v ilágos, vizes metakovasav 10 g SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az új (I) általános képletü benzamid-származékok - a képletben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
