198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 HU 198193 B 22 4. Referenciapélda 2-(Acetil-amino-metil)-morfolin előállítása 1000 ml etanol és 30 ml ecetsav elegyében feloldunk 120 g 2-(acetil-amino-metil)-4- -benzil-morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet 5 g 10 tőmegX fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor fölött 60 °C-on hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött., a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5. Referenciapélda 2-(Acetil-amino-metil)-4-(4-fluor-benzil)-morfolin előállítása Keverés közben 7,0 g 2-(acetil-amino-metil)-morfolin, 12 g 4-(fluor-benzil)-klorid, 56 g kálium-karbonát, 1 g kálium-jodid és 100 ml metil-etil-keton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán ót forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist ezután vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluolból ótkristályositva 9,3 g mennyiségben a 120 - 122 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 6. -14. Referenciapéldák A 6. Táblázatban felsorolt különböző vegyületeket lényegében a 5. referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő, az ott használt 4-fluor-benzil-klorid helyett alkilezöszerként megfelelő vegyületeket használva. 6. Táblázat (Illa) általános képletű vegyületek A példa R o.p.( °C) Átkristályosíszáma táshoz használt oldószer 6 2-fluor-benzil 111-112 T 7 3-fluor-benzil 108-109 T 8 2-klór-benzil 107-109 T 9 3-klór-benzil 79-82 T 10 4-klór-benzil 93-96 T-E 11 2-piridil-metil 88-89 T-E 12 3-piridil-metil 105-107 T 13 4-piridil-metil 97-101 T 14-(CH2)30-(4-Cl-Ph) olaj 15. Referenciapélda 2-(Amino-metil)-4-(4-fluor-benzil)-morfolin előállítása Keverés közben 3,0 g 2-(acetil-amino-metil)-4-(4-fiuor-benzil)-morfolin 50 ml 10X-os sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán ót forraljuk, majd a pH-értéket 11-re beállítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot egymás utón vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. 16. Referenciapélda 2-(Amino-metil)-4-szubsztituólt-morfolin-származékok előállítása A címben említett vegyületeket lényegében a 15. referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő, az ott használt 2-(acetil-amino-melil)-4-(4-fluor-benzil)-morfolin helyett a 3. 6-10. és 11-13. referenciapéldákban említett terméket használva. 17. Referenciapélda 2-(Amino-metil)-4-[3-(4-klór-fenoxi)-propil]-mor folin előállítása Keverés közben 3,3 g 2-(acetil-amino-metil)-4-[3-(4-klór-fenoxi)-propil]-morfolin és 60 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen ót forraljuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. 18. Referenciapélda 2-(Acetil-amino-metil)-4-(4-fluor-benzil)-morfolin (ugyanaz a vegyület, mint az 5. referenciapélda szerinti) előállítása 10,0 g N-(4-fluor-benzil)-etanol-amin és 12,3 g N-(2,3-epoxi-propil)-ftálamid keverékét 80 °C-on 3 órán ót keverjük, majd lassan kis adagokban hozzáadunk 31,9 g 98X-os kénsavat. Az így kapott reakcióelegyet 150 Xl-on 2 órán át keverjük, majd a kapott barna oldatot 25 °C-ra visszahűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet vizes nótrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel és telített vizes nótrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez 6,0 g ecetsavanhidridet adunk, majd az Így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jeges vizet, majd vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
