198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198193 B 2 A találmány tárgya eljárás új, N-(morfolinil-metil)-benzamid-származékok előállítására, amelynek a gasztrointesztinális mozgékonyságot növelő hatásuk van. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 90274/1978 számú japán kőzrebocsétási iratban [Chem. Abstr., 90. 23071 w (1979)] olyan N-{[4-(rövidszénlóncú alkil)-2- (vagy 3-)-morfolinil]-metil}-benzamid-származékokat ismertetnek, amelyek antirezerpin és fájdalomcsillapító hatásúak és igy például antidepresszánsként vagy fájdalomcsillapítóként hasznosíthatók. Ugyanakkor a 60-as évek közepén különböző benzaraid-származékokat szintetizáltak és vizsgálták ezek farmakológiai tulajdonságait. Ebben az időszakban fejlesztették ki a 4-amino-5-klór-N-(2-(díetil-amino)-etil]-2-metoxi-benzamidot (.generikus neve: Metoclopramide, lásd Merck Index, 10. kiadás, 6019 (1983)] mint antiemelikus (hányást meggátló) vagy a gasztrointesztinális mozgékonyságot növelő hatású ágenst. Napjainkig azonban még nem sikerült kifejleszteni olyan helyettesített benzaraid-szárniazókot, amelynek jobb lenne a hatása a Metoclopramideénál mint a gasztrointesztinális mozgékonyságot növelő ágensnek. Felismertük, hogy a Metoclopramide-énál kedvezőbb hatásúak, ugyanakkor a központi idegrendszerre kevésbé hátrányos hatásúak az olyan helyettesített benzamid-származékok, amelyeknél az amidrész nitrogénatomja metilén csoporton ót kapcsolódik egy morfolin-gyűrű 2-es helyzetében lévő szénatomhoz. Ezek a vegyületek az (I) általános képlettel - a képletben R jelentése piridil-metil-, benzil-, fluor-benzil-, klór-benzil- vagy 3-(4-klór-fenoxi)-propilcsoport, és Rí jelentése metoxi-, etoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentoxi- vagy izopentoxi-csoport -jellemezhetők. A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, kvaterner ammóniumsói és N-oxid-származékai is. A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk például szervetlen savakkal, igy például hidrogén-kloriddal, hidrogén-broraiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval vagy foszforsavval alkotott sókat, illetve szerves savakkal, például oxálsawal, maleinsawal, fumársavval, tejsavval, almasavval, citromsawal, borkősavval vagy metán-szulfonsavval alkotott sókat. A gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsók megemlíthetjük a rővidszénláncú alkil-halogenidekkel, például metil-jodiddal, metil-bromiddal, etil-jodiddal vagy etil-bromiddal; (rövidszénláncú)alkil-szulfonsav-(rövidszénláricú)alkilészterekkel, például metán-szulfonsav-metilészterrel vagy metán-szulfonsav-etilészterrel; és aril-szulfonsav-(rövidszén)óncú)alkilészterekkel, például p-toluol-szulfonsav-metilészterrel alkotott kvaterner ammóniumsókat. Az (I) általános képletű vegyületek N-oxid-származékai azoknak a vegyületeknek az N-oxid-származékai, amelyeknél R jelentése piridil-metilcsoporttól eltérő. Az (1) általános képletű vegyületek, savaddíciós sóik, kvaterner ammóniumsóik és N-oxid-származékaik adott esetben hidrát vagy szolvát formájában lehetnek. Értelemszerűen ezeket a hidrátokat és szolvátokat a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és különböző sztereoizomerek formájában lehetnek. Ezeket a sztereoizomereket és különböző elegyeiket értelemszerűen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. A következőkben emlitett vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik különösen előnyösek: a 4-amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-be nzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid, 4-amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(3-piridil-meti))-2-morfolinil]-metil}-benzamid, 4-amino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-2- butoxi-5-klór-benzamid, 4-amino-2-butoxi-5-klór-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid, 4-amino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-5- klór-2-izopentoxi-benzamid, 4-amino-5-klór-N-{[4-(2-klór-benzil)-2--morfolinil]-metil}-2-etoxi-benzamid, 4-amino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-5-klór-2-etoxi-benzamid, 4-amino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-5-klór-2-metoxi-benzamid, és a 4-amino-5-klór-N-{4-[3-(4-klór-fenoxi)-propil]-2-morfolinil-metil}-2-metoxi-benzamid. A találmány szerinti vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő. a) eljárás Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése az (I) általános képletnél megadott, Rí adott esetben 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot viselő aminocsoport - vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatjuk, és adott esetben - ha R helyén 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kaptunk - ezt a csoportot eltávolítjuk. A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közé tartoznak például a reakcióképes észterek, savanhidridek, savhalogenidek (különösen a savkloridok) és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
