198193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N (morfolinil vagy tetrahidroazepinil alkil) benzamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 198193 B 4 a róvidszénláncú alkilészterek. A reakcióképes észterekre alkalmas példaként említhetjük a 4 nitro-fenil-észtert, 2,4,5-triklór-fenil-észtert, pentaklór-fenil-észtert, ciano-metil-észtert, N-hidroxi-szukcinimid-észtert, N-hidroxi-ftélimid-észtert, 1-hidroxi-benztriazol-észtert, N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikai— boximid-észtert, N-hidroxi-piperidin-észtert, 8-hidroxi-kinolin-észtert, 2-hidroxi-fenil-észtert, 2-hidroxi-4,5-diklór-fenil-észtert, 2-hidroxi-piridin-észtert vagy a 2-piridil-tiol-észtert. A savanhidridek közé tartozhatnak szimmetrikus savanhidridek vagy vegyes savanhidridek. A vegyes savanhidridekre alkalmas példaként említhetjük a klór-hangyasav-alkil-észterekkel (például klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klór-hangyasav-izobutil-észterrel), klór-hangyasav-aralkil-észterekkel (például klór-hangyasav-benzil-észterrel), klór-hangyasav-aril-észterekkel (például klór-hangyasav-fenil-észterrel) vagy az alkánsavakkal (például izovajsavval vagy pivalinsavval) képzett vegyes anhidrideket. Ha magukat a (II) általános képletű vegyületeket hasznosítjuk a reakció során, akkor a reagáltatást egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid, 1—etil—3— [ 3—(di— metil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid, NjN'-karbonil-diimidazol vagy l-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin jelenlétében végezzük. Ha kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet vagy l-etil-3-I3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot használunk, akkor a reakcióelegyhez olyan reagenst adhatunk, mint például az N-hidroxi-szukcinimid, 1-hidroxi-benztriazol, 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benztriazin vagy az N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximid. Valamely (II) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka és valamely (III) általános képletű vegyület reagáltatását alkalmas oldószerben vagy oldószer használata nélkül hajtjuk végre. A célszerűen alkalmazandó oldószert a kiindulási vegyületek minőségétől függően választjuk meg. E célra használhatunk például aromás szénhidrogéneket (igy például benzolt, toluolt vagy xilolt), étereket (így például dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), halogénezettt szénhidrogéneket (például diklór-metánt vagy kloroformot), etil-acetátot, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, etilén-glikolt vagy vizet. Ezek az oldószerek használhatók önmagukban vagy kettő vagy több kombinációjának formájában. Ha a reakció során sav szabadul fel, a reagáltatést adott esetben egy bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Az e célra alkalmazható bázisok közé tartoznak az alkálifém-hidrogén-karbonátok (például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonát), alkálifém-karbonátok (például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát) és a szerves bázisok (például trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin vagy N-metil-morfolin). Bázisként szolgálhat valamely (III) általános képletű vegyület fölöslege is. A reakcióhőmérséklet a kiindulási anyagok minőségétől függően változhat, általában azonban -30 °C és +200 °C, előnyösen -10 °C és +160 °C közötti. A reakcióidő rendszerint 1 óra és 48 óra közötti. Ha a fenti a) eljárással (2-5 szénatomos) alkanoil-aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, akkor ezt a terméket hidrolízisnek vetjük alá, savas vagy bazikus körülmények, a megfelelő (I) általános képletű vegyület előállítása céljából. Az alkanoilcsoport könnyen eltávolítható. igy például ha valamely, R2 helyén alkanoil-aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű rővidszénléncú alkil-észtert reagáltatunk valamely (III) általános képletű vegyülettel 120 - 150 °C hőmérsékleten, akkor (I) általános képletű vegyületet kapunk. A legtöbb (II) általános képletű kiindulási vegyület ismert és könnyen előállítható a szakirodalomból, például a 3 177 252, 3 342 826, 3 357 978 és 3 892 802 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirásokból ismert módszerekkel. Új (II) általános képletű vegyületek is elóállithatók ezekkel az ismert módszerekkel. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek új vegyületek és például az 2 - 5., 15., 17. és 18. referenciapéldákban ismertetett módszerekkel állíthatók elő. b) eljárás Az I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű vegyület - a képletben R és Rí jelentése a korábban megadott és R2* jelentése 2 - 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoport - klórozunk, majd a termékből az alkanoilc sopor tot eltávolítjuk. Az első, klórozési lépést ismert módon, például úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy kórozószerrel reagáltatunk egy alkalmas oldószerben. A e célra használható klórozószerek közé tartozik például az N-klór-szukcinimid, jód-benzol-diklorid vagy terc-butil-hipoklorit. Az alkalmazott oldószer például a klórozószer minőségétől függően változhat. Az e célra használható oldószerekre példaképpen halogénezett szénhidrogéneket (igy például a diklór-metánt, kloroformot vagy 1,2-diklór-otánt), étereket (például a tetrahidrofuránt), acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy piridint említhetjük. A reakcióhőmérséklet például a klórozószer minőségétől függően változhat, de rendszerint -20 °C és 100 °C között van, és a reakcióidő rendszerint 1 óra és 24 óra közötti. Az alkanoilcsoport eltávolítását a klórozott termékből hidrolízissel vagy egy szerves aininnal végzett kezeléssel hajtjuk végre. A hidrolízist egy alkalmas oldószerben savas vagy bázikus körülmények között valósítjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
