198192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szelektív leukotrién-antagonista hatású tetrazolok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

9

HU 198192 B

10

datot tartalmazzák (a számadatok ramól/1- -ben):

4,6 KC1; 1,2 CaCb.2HzO; 1,2 KfcPCM; 1,2 MgS04.7Hz0; 118,2 NaCl; 24,8 NaHCOs, és 10,0 glükóz. A fürdő-folyadékot 37 C° hómérsékleten tartjuk és 95X oxigén- 5X CO2 gázkeverékkel levegőztetjük. Ezen kívül a puffer

1.10-* mól atropint is tartalmaz, amely csökkenti a cslpóbél spontán aktivitását. Izometriás méréseket végzünk Grass FT03C erő-elmozdulás átalakító berendezéssel és ezt Grass irÓ8zerkezeten (polygraph) rögzítjük, mint az erő grammjainak változását. 0,5 g passzív erőt alkalmazunk ezekhez a szövetekhez; Megfelelő kiegyenlítési idő után csupán LTD«-re egyedi, maximum alatti kontroll válaszokat nyerünk. 5 percre a kísérleti anyag hatásának tesszük ki a csipőbél-darabot, majd LTDv-et adunk a szövet-fürdőhöz kontroli-koncentrációban. A csipöbél-darab válaszát LTD«-re a kísérleti anyag jelenlétében összehasonlítjuk a válasszal kísérleti anyag távollétében.

Az ebbe a sorozatba tartozó gyógyhatású anyagok közül néhányat sokkal részletesebb LTD« antagonizmus-vizsgálatnak vetünk alá. Ezekben a kísérletekben halmozott koncentráció-válasz-görbéket nyerünk LTD«-re tengeri malac csipőbélben és légcsőben. Ezt a kísérleti anyag különböző koncentrációjával végzett 30 perces inkubálással követjük. A koncentrációra adott LTD«-re vonatkozó válasz-görbét újból felvesszük az antagonists jelenlétében. Csak egy antagonists-koncentrációt alkalmazunk egy egyedi szöveten. A Ka értékeket Furchgott [Ann. N. Y. Acad. Sei. 139, 553 (1967)] módszerével számítjuk ki, a következő egyenletet alkalmazva: [Antagonists]

Ka -----------------------Adaghányad-1

Az adag-hányad az antagonistának az a koncentrációja, amely a maximális válasz 50X-ának kiváltásához (EOso) szükséges az antagonista jelenlétében, osztva az antagonists távollétében nyert ED50 értékkel. A számításokat komputer és digitális kiértékelő műszer segítségével végezzük. A pAi értéket azután úgy számítjuk ki, mint a Ks negativ logaritmusát, amikor a Schild-górbe meredeksége nem különbözik szignifikánsan az egységtől.

Az (I) általános képletű vegyületek vizsgálatát e szerint a két eljárás szerint az

I. Táblázat foglalja össze.

J. Táblázat

Az LTD« által kiváltott cslpőbél-összehúzódáa százalékos gátlása

A ... példa Vegyület koncentráció

szerinti mól/liter pAa

vegjr uicb

3.10-«

1.10-« 3.10-7

I.IO-7

1

—

94

70

56

7.0

2

92

75

51

—

6.6*

3

96

84

—

—

7.0*

4

—

—

73

49

6.98*

5

59

53

—

—

6

16

—

—

—

7

—

—

79

59

* becsült érték

A jelen találmány szerinti vegyületeket vagy gyógyszerkészítményeket orálisan vagy végbélen át, helyileg, parenterálisan (pl. injekcióval) és folyamatos vagy nem folyamatos intra-artériás infúzióval adhatjuk be pL tabletták, cukorka-tabletták, nyelv-alatti tabletták, tasakok, kapszulák, elixirek, szuszpenziók, aeroszolok, balzsamok (pl. 1-10 súlyX aktiv komponenst tartalmazó készítmények megfelelő alapban), lágy és kemény zselatin kapszulák, végbélkúpok, injektálható oldatok és szuszpenziók fiziológiailag elfogadható közegben, sterilen csomagolt porok (amelyek rögzítő anyaghoz vannak adszorbeálva injektálható oldat készítéséhez) formájában. Erre a célra előnyös, ha a kompozíciók dózis-egységek formájában állnak rendelkezésre; egy dózis-egység célszerűen 5-500 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaz (5-50 mg-ot parenterális beadás vagy inhaláló készítmény esetében, és 25-500 mg-ot orális vagy végbélen át történő beadás esetében). Kb. 0,5- -300 mg aktiv alkotórész /kg/nap, előnyösen 0,5-20 mg aktiv alkotórész/kg/nap mennyiség adható be, bár természetesen érthető, hogy az (I) általános képletű vegyület vagy vegyületek tényleges beadhatóságát az orvos határozza meg az összes befolyásoló körülmények (pl. a kezelendő beteg állapota, a beadás módjának kiválasztása) ismeretében, ezért a fenti előnyös dózisok tartománya nem korlátozhatja semmiképpen a jelen találmány oltalmi kórét.

A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények általában legalább egy (I) általá-5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55