198190. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenilszulfinil-1H-2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol előállítására
1 HU 198190 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) képletű 5-fenil- szulfinil-1H-2- {metoxi- k arbonil-ami no)-benzimidazol (röviden oxfendazol) előállítására. Az oxfendazol értékes, széles hatásspektrumú anthelmintikus hatóanyag, amely emberek és állatok parazitás megbetegedésének kezelésére alkalmas (2 363 351 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat). Az (I) képletű 5-fenil-szulfinil-lH-2- -(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol előállítását a 2 334 631 és a 2 432 631 sz. NSZK- beli közrebocsátási iratok szerint úgy végzik, hogy (II) képletű 5-fenil-merkapto-lH-2- -(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazolt (röviden fenbendazolt) hidrogén-peroxiddal kezelnek ecetsavban. Az eljárás hátránya, hogy tuloxidáció következtében melléktermékként 5-fenil-szulfonil-lH-2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol képződik. Ismeretes, hogy a tioéterek szerves savakban, például hangyasavban hidrogén-peroxiddal általában oxidálhatok szulfoxiddá [K. Undheira, Act, Chem. Scand., 24, 3429 (1970)]. Ismeretes továbbá a tioéterek oxidációja metanolban hidrogén-peroxid segítségével [J. Drabowicz és munkatársai, Synth. Commun. 11 (12), 1025 (1981)]. Szelektiv oxidációt (szulfonképzódés nélkül) és magas kitermelést azonban csak a diáik il— és aril-alkil-szulfoxidok esetén lehet elérni. Diaril-tioéterek oxidációjára ez az eljárás nem alkalmas. Az oxidáció ezenkívül oxidáló savakkal, például salétromsavval [Houben-Weyl, 4/la kötet (1981), 736. oldal] és hirdogén-peroxid/kénsav elegyével (91 052 sz. közzétett európai bejelentés) is végbemegy. Ezeknek az oxidációs eljárásoknak az a hátránya, hogy nemkivánt melléktermékként szulfon képződik (tuloxidáció és kis szelektivitás következtében), és a kitermelés általában rossz [G. Barbieri és munkatársai, J. Chem. Soc. (C), 659, (1968)]. Szelektiv oxidáció jó kitermeléssel csak drága reagensek segítségével, például titán-trikloriddal [Y. Watanabe és munkatársai, Synthesis, 204 (1981)] és brómmal kétfázisú rendszerben, klórozott szénhidrogénekben [J. Drabowicz és munkatársai, Synthesis, 39 (1979)] érhető el. Kidolgoztunk egy nagy szelektivitású, olcsó és egyszerű eljárást az (I) képletű 5- -f enil-szulfinil- 1H-2- (metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol előállítására. Heterociklusos tioéterek esetén meglepő módon úgy találtuk, hogy nagy szelektivitású reakció sorén kvantitatív kitermelés érhető el, ha a hidrogén-peroxiddal végzett oxidációt alifás alkoholok jelenlétében, nem-oxidáló ásványi sav adagolása mellett hajtjuk végre. A találmány tárgya tehát eljárás 5-fenil-szulfinil~lH-2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazol (oxfendazol) előállítására 5-fenil-merkapto- 1H-2- (metoxi- kar bonil-amino)-benziraidazol hidrogén-peroxiddal történő kezelésével. Az eljárásra jellemző, hogy a reakciót ásványi sav és 1-4 szénatomos alifás alkohol jelenlétében, 0 és 80 °C közötti hőmérsékleten, -1,0 és 2,0 közötti pH-értéknél, adott esetben inert, gázatmoszférában hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a hidrogén-peroxid teljes mennyiségét egy adagban a reakcióelegyhez lehet adni. Annak ellenére, hogy a hidrogén-peroxid ilyen nagy fölöslegben van jelen, a képződő oxfendazolból nem képződik 5-fenil-szulfonil- 1H -2-(metoxí-karbonil-amino)-benzimidazol. Az eljárás különös előnye tehát, hogy az oxidálószer adagolásának módja teljesen szabadon választható meg, ami különösen az ipari megvalósítás szempontjából döntő jelentőségű. Az eljárásban alkalmazott alifás alkoholok például 1-4 szénatomos alkoholok lehetnek, különösen előnyös a metanol. Ásványi savként nem-oxidáló savakat alkalmazunk, igy például sósavat vagy hidrogén-bromidot. Oxidálószerként hidrogén-peroxidot alkalmazunk, éspedig ekvimoláris vagy az ekvimoláris kétszerese mennyiségben. A reakció hőmérséklet és a pH széles határok között változtatható, előnyösen -1,0 és 2,0 közötti pH-értéknél a 0-80 °C hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy az 5-fenil-merkapto-lH-2-(metoxi-karbonil-amino)-benzimidazolt alkoholban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és 0-80 °C hőmérsékleten, előnyösen 20-60 °C hőmérsékleten nem-oxidáló ásványi savat adunk hozzá, ilyenkor a pH -1,0-2,0, előnyösen 0-1,5 értékre áll be. Az adagolást azonban fordított sorrendben is végezhetjük. Ezután adagoljuk az ekvimoláris - kétszeres ekvimoláris menynyiségű hidrogén-peroxidot. A hidrogén-peroxidot 5-50 tömeg%-os vizes oldat formájában alkalmazzuk, ami a reakció elején adagolható teljes mennyiségben, vagy tetszés szerinti adagokban az eljárás folyamán elosztható. Célszerű továbbá az eljárást inert gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában végrehajtani, az oxigén zavaró befolyásának kizárása érdekében. A találmány szerinti eljárás előnye, hogy a tioéter szulfoxiddá történő oxidációja teljes mértékben, szelektíven (szulfonképzódés nélkül) kvantitative végbemegy, és a szulfoxid képződése nem függ az oxidálószer adagolásának módjától. Szerves savakat nem kell alkalmazni. A képződő szennyvíz nem toxikus a halakra nézve, és könnyen lebomlik. A képződött oxfendazol fizikai adatai megfelelnek az irodalmi adatoknak. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
