198186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinium-ilidek előállítására
5 HU 198186 B 6 az 1,4-dioxán; a klórozott szénhidrogének, mint például a diklórmetén, a kloroform, a széntetreklorid, a diklórmetán, vagy klórbenzol; az amidok, mint például a dimetil-forma=mid és a dimetil-acetamid; és más oldószerek, mint például a hexametil-foszforamid. Előnyösen alkalmazható oldószer a tetrahidrofurán. Előnyős, de nem feltétlenül szükséges az alkalmazott oldószer felhasználás előtti szárítása és oxigénmentesitése. Az 5. reakcióban keletkezett királis 1- -(trifluor-acetil)-pirazolidint híg nátriumhidroxid oldattal dezacetilezzük, és királis 1- -(nem szubsztituált)-diazolidint kapunk. A dezacetilezési reakciót a 2. reakcióvázlat 6. reakciójában mutatjuk be. A reakciót általában a 1—(trifluor-acetil)-pirazolidin vízben való szuszpendálásával, és legalább két ekvivalens hig vizes nátriumhidroxid, vagy káli— umhidroxid oldat hozzáadásával végezzük. (Például kétszeres felesleg 1 m nátrium-hid— roxid alkalmazható. Az oldat kezdeti pH értéke előnyösen körülbelül 11 és 12 közötti legyen). A reakcióelegyet körülbelül 10 perc és 3 óra közötti ideig körülbelül 10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten keverjük. Amikor a reakció befejeződött, a reakcióelegyet hig sav, például 1 n sósav hozzáadásával semlegesitjük. A 6. reakció optimális reakcióidejét a reakció előrehaladásának analitikai vizsgálatával határozhatjuk meg. Ezek a szokásosan alkalmazott kromatográfiás módszerek (vékonyrétegkromatográfia, nagynyomású folyadékkromatográfia vagy oszlopkromatográfia) és. spektroszkópiás módszerek lehetnek, mely utóbbiakat vagy önmagukban vagy kromatográfiás módszerekhez kapcsolva alkalmazhatunk. A spektroszkópiai módszer lehet például infravörös spektroszkópia, magmágneses rezonancia spektroszkópia és tömegspektroszkópia. Előnyös reakcióidő 30 perc és körülbelül 1,5 óra közötti időtartam. A 2. reakcióvázlat utolsó reakciója a királis pirazolidinek királis pirazolidinium ili— dekké való átalakítása. Ezt a reakciót az 1. reakcióvázlat (3. reakció) esetében leirt körülmények alkalmazásával végezzük. Az (1) általános képletű, a találmány szerinti eljárással előállított ilidek a (2) általános képletű biciklu80s pirazolidinon mikroba ellenes szerek (és megfelelő közbenső termékeik) előállításának közbenső termékei. A (2) általános képletben Rí és R2 jelentése megegyezik az adott ilidekre leirt Rí és R2 jelentésével. A (2) általános képletben R3 és R4 jelentése megfelel a kiindulási ilidekre leirt R3 és R4 jelentésének, ezen kívül, amennyiben Ra vagy R4 egyikének jelentése lehet hidrogénatom a másik jelentése pedig valamely 1-30 szénatomszámú karbonsavból leszármaztatható acil-csoport. (Ilyen acil-csoportok lehetnek például a penicillinek 6- és a cefalosporinok 7-aminocsoportjához kapcsolódó acilcsoportok.) A (2) általános képletben Rí és R7 jelentése különféle ezubsztituens lehet, ezek között a (3) általános képletű csoport, amelyben Rs jelentése lehet a fenti, a kiindulási ilidre megadott, vagy lehet hidrogénatom, illetve szerves vagy szervetlen kation. A (2) általános képletű vegyület további Ri, R2, R3, R4, Rí és F'7 szubsztituenseit Írták le L. N. Jungheim, S. K. Sigmund, C. J. Barnett, R. E. Holmes és R. J. Ternansky a számú, azonos időpontban bejelentett, amerikai egyesült államokbeli Ezabadalmi bejelentésben, amelyet referencia- 1 ént idézünk, és amely folyamánya L. N. Jungheim és S. K. Sigmund, 729 021 számú, 1985. 04. 20.-án benyújtott, amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésének amelyet referenciaként adunk meg. A (2) általános képletű biciklusos pirazolidinonokat, például a jelen ilidek és szubsztituált acetilének között lejátszódó különféle 1,3-dipoláris cikloaddiciós reakcióval állíthatjuk elő a 3. reakcióvázlat szerint. A fenti 3. reakcióvázlatban a (2) általános képletben a rövidség kedvéért csak az egyik lehetséges 2,3-regioizomer terméket jelöltük. A 3. reakcióvázlat szerinti reakcióban az ellentétes 2,3-regioizomer és a regioizomerek keveréke is keletkezhet. A fenti reakcióvázlatban Rx és Rz jelentés az (1) általános képletre megadott Rí és Fl7 jelentése a (2) általános képletre megadott, és R3 vagy R4 egyikének jelentése lehet 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport és s másik jelentése hidrogénatom. Amennyiben e reakciót védőcsoportokat tartalmazó származékkal hajtjuk végre, előnyösen az Rx, R2, Rí vagy R7 által reprezentált bármely savas csoportot is védőcsoporttal látjuk el. Ilyen savas csoportok például a karboxilcsoport és e hidroxi-amino-csoport. Különösen előnyős valamennyi karboxilcsoport védőcsoporttal való ellátása. A reakciót aprotikus oldószerben hajtjuk végre. Ilyen oldószer lehet például klórozott szénhidrogén, aromás szénhidrogén és alkil- vagy aromás-ciano oldószer. A reakció- 1 an előnyösen alkalmazható oldószer a diklór-metón, az acetonitril, és az 1,2-diklórmetán. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású. A reakciót előnyösen körülbelül szobahőmérséklet és körülbelül az oldószer visszaf olyatás melletti forrós hőmérséklete között végezzük. A reakció általában körülbelül 1-168 óra időt igényel. Az optimális reakcióidőt a reakció előrehaladásának szokásosan alkalmazott analitikai módszerekkel például kromatográfiás analitikai módszerekkel (vékonyrétegkromatográfiával, nagynyomású folyadékkromatográfiával vagy oszlopkromatográfióval) és/ /vagy spektroszkópiai módszerekkel (például infravörös spektroszkópiával, magmágneses rezonancia spektroszkópiával és tömegspekt-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
