198186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinium-ilidek előállítására
7 HU 198186 B 8 roszkópiával) való követésével határozhatjuk meg. A reakcióban alkalmazott szokásos sztöchiometriai arány 1:1 ilid és acetilén reagens mennyiség. Természetesen bármelyik reagens feleslege is alkalmazható. Előnyösen az acetilén reagenst alkalmazzuk feleslegben, különösen előnyösen az acetilén reagens 2:1 feleslegben van jelen. A reagensek beadagolási sorrendje nem döntő befolyású. A 3. reakcióvázlaton bemutatott cikloaddlció regiospecifitása nem előre jósolható. Az ilid és az acetilén sztereokémiái és elektronos sajátságai, és a különféle reakció körülmények eddig világosan nem érzékelhető regiospecifitást okoznak. Általában a reakcióban a 2,3-regioizomerek keveréke keletkezik, amely keverék összetétele széles határok között változhat. A 3. reakcióvázlaton bemutatott cildoaddiciós reakció a biciklusos pirazolidinon C-7 helyzetbeni sztereospecifitása az ilid közbenső termék C-4 helyzetének sztereokémiája által meghatározott. így a 4-(R) és 4—(S) ilid sztereoizomer keverék a megfelelő 7— (R) és 7—(S) sztereoizomer keverék biciklusos pirazolidinon keveréket szolgáltatja. Hasonló királis ilid kiindulási anyag, királis biciklusos pirazolidinont eredményez. így a 4— (S) ilidből 7—(S) biciklusos pirazolidinon keletkezik. A fenti 3. reakcióvázlatban keletkező vegyÖletek a (2) általános képletű vegyület 7-(védett-amino)-származékai (azaz R3 vagy R4 egyikének jelentése amino-védócsoport és a másik jelentése hidrogénatom). Hogy a biciklusos pirazolidinon mikrobaellenes hatását megnöveljük az amino-védőcsoportot 1-30 szénatomszámú karbonsavból leszármaztatható acil-csoportra kell cserélni. Mint korábban leírtuk, olyan acilcso por tokát alkalmazhatunk erre a célra, amelyek ugyanilyen célból a penicillin 6-amino-csoportja és a cefalosporin 7-amino-csoportja esetében szokásosan alkalmazottak. A 7-(védett-amino)-biciklusos pirazolidinon vegyület acilezésének első lépése az amino-védőcsoport eltávolítása. A védőcsoportok eltávolításának reakciókörülményei jól ismertek a cefalosporin és penicillin szakirodalomból. Például a trimetil-szilil-védócsoport egyszerű hidrolízissel eltávolítható. A t-butoxi-karbonil-védőcsoport savas hidrolízissel, és az alliloxi-karbonil-védócsoport palládium komplexként távolítható el. A savval eltávolítható amino-védőcsoportok eltávolításakor általában a 7-amino- alapmolekula só formájában keletkezik. Az alapmolekula sóját az acilezés előtt a szokásos módszerekkel semlegesítjük. Például amennyiben a t-butoxi-karbonil-védócsoportot trifluor-ecetsav segítségével távolitjuk el, a kapott 7-amino vegyület trifluoracetát sója keletkezik. A sót tetrahidrofuránban oldjuk és bisz(trimetil-szilil)-Lrifluoracetamidot adunk hozzá, igy a megfelelő 7-amino alapvegyületet 6 kapjuk. A semlegesített (szabad amino) vegyületet izolálhatjuk, vagy in situ acilezhetjük. Hasonlóan amennyiben a t-butoxi-karbonil-védöcsoportot ecetsavban oldott sósav segítségével távolitjuk el, a biciklusos pirazolidinon sósavas sója keletkezik. A sósavas savaddíciós sót bázissal, mint például N-metil-morfolinnal reagáltatva a 7-amino (semlegesített) analógot kapjuk. A sósavas savaddíciós só 7-amino vegyületté történő átalakítását rendszerint in situ végezzük. A semlegesített 7-amino biciklusos pirazolidinon acil oldalláncúnak bevezetését a 6- -amino-penicillinsav, a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporinsav és a 7-amino-cefalosporinsav acilezésére alkalmazott módszerekkel analóg eljárás szerint végezhetjük. Egyik módszer szerint a 7-amino alapvegyületet egyszerűen savkloriddal vagy savbromiddal reagáltatjuk savkötő ágens jelenlétében. A savklorid vagy savbromid in situ állítható elő. Más módszer szerint a 7-amino alapvegyületet az oldallánc szabad karbonsav (vagy karbonsav só) formájával és kondenzálószerrel reagáltatjuk. Alkalmas kondenzáló szer lehet például a N,N’-diszubsztituált karbodiinűd, mint például a N,N’-diciklohexil-karbodiimid, a N,N'-dietil-karbodiimid, a N,N’-dipropil-karbodiimid, a N,N’-diizopropil-karbodiimid, a N,N'-diallil-karbodiimid, a N,N'-bisz[p-(dimetil-ainino)-fenilj-karbodiimid, az N-etil-N'-(4”-etilmorfolinilj-karbodiimid és hasonlók. Más alkalmas karbodiimideket irt le Sheehan a 2 938 892, számú és Hofmann és munkatársai a 3 065 224 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Azolidok, mint például N,N’-karbonil-diimidazol és N,N'-tionil-diimidazol is .alkalmazhatók. Dehidratáló szereket, mint például foszforoxikloridot, alkoxi-acetiléneket, és 2-halogén-piridinium sókat (mint például 2-klór-piridinium metiljodidot, 2-fluor-piridinium metiljodidot és hasonlókat) is alkalmazhatunk a szabad sav vagy sav-só és a 7-amino alapvegyület kapcsolására. Más acilezési eljárás szerint az acil oldallánc szabad karbonsav (vagy megfelelő só) formáját először aktív észter származékká alakítjuk, amit ezután a 7-amino alapvegyület acilezésére használunk. Az aktív észter származékot a szabad sav például p-nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, triklór-fenollal, pentaklór-fenollal, N-klór-szukcinimiddel, N-klór-maleinimiddel, N-klór-ftálimiddel, 2- -klór-4,6-dimeloxi-Lriazénnel, 1-hidroxi-lH-benzotriazollal vagy l-hidroxi-6-klór-benzotriazollal történő észterezésével állíthatjuk elő. Az aktív észter származékok ezenkívül lehetnek kevert anhidridek, amelyeket például metoxi-karbonil-csoporltal, etoxi-karbonil-csoporttal, izobutoxi-karboriil-csoporttal, triklór-metil-karbonil-csoporttal, és izo-but-2-il-karbonil-csoporttal képezünk az acil oldallánc karbonsavjához kapcsolva. A kevert p. IC 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65
