198186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinium-ilidek előállítására
3 HU 198186 B 4 A találmány szerinti eljárással előállított legelőnyösebb 4—(S) sztereoizomer: a 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l-metilén-l,2-pirazolidinium-ilid. A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű pirazolidínium ilid vegyületeket az 1. reakcióvázlatnak megfelelően végezzük. A reakcióvázlat szerinti szintézis termékei a 4-(R) és 4—(S) sztereoizmerek keverékei. A reakcióvázlat bemutatja a 4-(R, S)-(t-butoxi-karbonil)-ilid előállítási eljárását. Más kiindulási ilid vegyületek is nyerhetők, amelyek más amino-védőcsoportot tartalmaznak, amennyiben olyan szerin származékokból indulunk ki, amelyben a t-butoxi-karboníl-csoporttól eltérő csoport található. Az ilid vegyületek 1. reakcióvázlat szerinti szintézisének első lépését 1. reaktióval jelöltük, és ez a védett szerin származék hidroxilcsoportjának tozilezése. A tozilezést diklórmetánban, p-toluol-szulfonil-kloriddal, katalitikus mennyiségű 4-(dimetil-amino)-piridin, és több mint egy ekvivalens piridin jelenlétében végezzük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott tozilezett szerint diazolidínné ciklizáljuk. A ciklizálási reakciót a 2. reakcióban mutatjuk be. Ezt a tozil-szerin nitrogén atmoszférában 97%-os diklórmetános hidrazin oldathoz való hozzáadásával végezzük. A reakcióelegyet ez után őt óráig szobahőmérsékleten keverjük. A sztereoizomer keverék pírazilidinium ilid közbenső termékek előállításának utolsó lépése egy keton vagy aldehid és a diazolidin kondenzációs reakciója, amely a pirazolidínium ilidet szolgáltatja. Alkalmas másik eljárás szerint a keton ketál származékát kondenzálhatjuk sav jelenlétében a diazolidinnel. Például a diazolidin reagenst aceton-dimetil-acetállal elegyítjük metanolban, és az oldatot d-10-kámforszulfonsavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk, és dimetil-ilidet kapunk (azaz Rí és R2 jelentése metilcsoport). A nem szubsztituált ilid (amelyben Rí és R2 jelentése hidrogénatom) a diazolidin reagens és 37%-os metanolos formaldehid reagáltatásával és a reakcióelegy 20 percig szobahőmérsékleten való keverésével állítható elő. Más ketál, tioketál, acetál vagy tioacetál karbonil származékok is alkalmazhatók hasonló eljárásokban. Amennyiben Rí és Rz jelentése eltérő, mint a szakember azt felismeri, a reakcióban E és Z izomerek elegye keletkezik. A fenti pirazolidin kiindulási anyagok szintézisét L. N. Jungheim és R. E. Holmes leírták a 729 021 számú ugyanezen a napon bejelentett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben, (amelynek megfelelője a T/40 660 számú magyar közzétett bejelentés), és amely kiegészítője L. N. Jugheim 728 434 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésének, (amelynek megfe- 4 lelője a T/40 627 számú magyar közzétett bejelentés). Az (1) általános képletű pirazolidínium ilidiek sztereospecifikus szintézisét a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be. A 2. reakcióvázlaton a 4-(S)-(t-butoxikarbonil-amino)-ilid vegyületek szintézisét mutatjuk be. A 4—(R) konfigurációjú ilideket a fent leirt L-szerin védett származék helyett D-szerin védett származék kiindulási anyagot alkalmazva állíthatjuk elő. Akár a 4- -(S) akár a 4—(R) vegyületek, amelyek t-butoxi-karbonil-csoporttól eltérő amino-védócsoportot tartalmaznak ugyancsak elöllíthatók a t-butoxi-karbonil-csoporttól eltérő amino- védőcső por tot tartalmazó védett szerin-acil-hídrazidból kiindulva. A 2. reakcióvázlatban leírt védett szerin-acil-hidrazid kiindulási anyagot B. Iselin és R. Schwyzer, Helv. Chim. Acta, 44,169 (1961) eljárással analóg módon állíthatjuk elő. Ez után a kiindulási anyagot acilezzük és trifluor-acetil-csoportot vezetünk be a reakcióvázlat 4. reakciójának megfelelően. Az acilezést etanolban, feleslegben alkalmazott etiltio-trifluor-tioacetát (.ET-TFA') segítségével végezzük. A reakcióelegyet 65 óráig, szobahőmérsékleten keverjük. A kapott N-(trif]uor-acetil)-acil-hidrazidot az 5. reakció szerint trifenil-foszfinrial (,TPP‘) és dietil-azo-dikarboxiláttal (.DEAD') reagáltatjuk. (Ugyan a reakcióvázlatben csak a DEAD alkalmazásét tüntettük fel, a reakció dimetil-azo-dikarboxilét vagy diizopropi-azo-dikarboxilát alkalmazáséval is végrehajtható). Az 5. reakcióban az alkalmazott N-(trifluor-acetil)-acil-hidrazid, foszfin és azo-dikarboxilát mólaránya legalább körülbelül 1:1:1. A reakció lezajlik, ha bármely fenti anyag moláris feleslegét alkalmazzuk. A reakciót úgy indítjuk be, hogy (bármely sorrendben) az oldószert, a N-(Lrifluor-acetil)-acil-hidrazidot és a foszfint elegyítjük, majd ez után adjuk az elegyhez az azo- dikar boxilátol. Az 5. reakció hőmérséklete nem döntő befolyású. A reakció az oldószer fagyáspontját megközelítő hőmérséklet és visszafolyatás melletti forráspontját megközelítő hőmérséklet között hajtható végre. Előnyösen körülbelül szobahőmérséklet reakcióhőmérsékletet alkalmazunk. Az 5. reakció időtartama körülbelül 5 perc és körülbelül 24 óra közötti. A reakció előrehaladását szokásos módszerek alkalmazáséval (például vékonyrétegkromatográfiás analízis, nagynyomású folyadékkromatográfia stb) követhetjük. A reakciót leállítjuk, umikor az analitikai vizsgálat azt mutatja, hogy ez befejeződött. A reakcióban alkalmazható oldószerek az aromás szénhidrogének, mint például a benzol, a toluol, a xilolok stb; az éterek, mint például a dietiléter, a tetrahidrofurán vagy 5 :o 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 65
