198186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinium-ilidek előállítására
19 HU 198 186 B 20 Fajlagos forgatóképesség:[oC]D25 = -88,14° (10,03 mg/ml, metanol) Anal.: a C10HHN3O4F3 képlet alapján: számított: C, 40.41; H, 4.75; N, 14.14; mért: C, 40.58; H, 5.01; N, 13.92. 12. előállítás 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l,2-pirazolidin 2,97 g (10 mmól) 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-l-(trifluor-acetil)-3-oxo-l,2-diazolidint 30 ml vízben szuszpendálunk, és 20 ml (0,8 g 20 mmól) nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Az oldat pH értéke 12,2 legyen. Az elegyet egy óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a pH értékét 1 n sósav segítségével (10 ml) 7,2 értékre állítjuk be. Az oldathoz 13 g nátriumkloridot adunk, és az elegyet 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, és telített sóoldattal (75 ml) mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk. Végül leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml dietilétert adunk, majd ezt vákuumban elpárologtatjuk. 0,798 g fehér szilárd 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l,2-pirazolidint kapunk. NMR(300 MHz, DMSO-ds): & 9,23 (s, 1H), 7,04 (d, 1H, J = 9), 5,24 (sz, s, 111), 4,24 (m, 1H), 3,41 (t, 1H), 2,88 (t, 1H), 1,38 (s.9H). Fajlagos : forgatóképesség:[cC]D25 = -74,16° (10,06 mg/ml metanol) A vegyületet éjszakán át 80 °C-on szárítjuk az analízis előtt: Anal.: a C8H15N3O3 képlet alapján: számított: C, 47.75; H, 7.51; N, 20.88; mért: C, 47.75; H, 7.46; N, 20.62. 3. példa 2-(allil-karboxilát)-3-(metil-karboxilát)-7-(S)-- (t-b u toxi- kar bonil-amino)-8-oxo-1,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-én 1. lépés Pirazolídinium ilid képzés 20,1 g (100 mmól) 4-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-3-oxo-l,2-pirazolidint szuszpendálunk 400 ml 1,2-diklór-etánban és 0,51 ml (3,15 g, 105 mmól) 37%-os, vizes formaldehid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, és 4—(S )—- (t- bu toxi-karbonil-amino)-3-oxo- 1-metilén-1,2-pirazolidinium-ilidet kapunk. 2. lépés Az acetilén cikloaddíciója Az 1. lépésben kapott elegyhez 18,48 g (110 mól) butidinsav-allil-metil-diésztert adunk, és a kapott reakcióelegyet 6,5 óráig 12 visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegy térfogatát egy Dean-Stark feltéttel ellátott lombikban felére pároljuk. Az elegyhez 200 ml hexánt adunk, és hagyjuk állni, amíg olaj nem válik ki. Az oldószert dekantáljuk, az olajat 300 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. 17,3 habos maradékot kapunk, amelyet preparatív, nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével, szilikagélen, 0-40% etilacetát-izooktán (8 1) gradiens eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és 1,456 g sárga szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etilacetát-hexán oldószerelegyból átkristályositjuk, és 0,55 g 2-(allil-karboxiláL)-3-(metil-karboxilát)-7-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-ént kapunk. NMR(300 MHz, CDCb): é 6,00 (in, 1H), 5,38 (m, 2H), 5,1 (sz, d, J = 6), 4,86 (d, 2H), 4,74 (m, 1H), 4,37 (d, 1H, J = 13), 4,08 (t, 1H), 3,91 (d, 1H, J = 13), 3,77 (s, 3H), 2,86 (t, 1H), 1,46 (s.9H). IR(KBr): 1751, 1710, 1687 cm’1. UV(etanol): A«x = 346(£«ax = 8489) FDMS: (m/e) M* -381 Fajlagos forgatóképesség:[oC]D25 = -481,92° (10,01 mg/ml, metanol) O.p.: 111-113 °C Anal.: a C17H23N3O7 képlet alapján: számított: C, 53.54; H, 6.08; N, 11.02; mért: C, 53.83; H, 6.06; N, 10.77. 13. előállítás 2-(allil-karboxilát)-3-(metil-karboxilát)-7-(S)-amino-8-oxo-l,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-én hidroklorid 0,1905 (0,5 mmól) 2-(allil-karboxilát)-3--(metil-karboxilát)-7-(S)-(t-butoxi-karbonil-amino)-8-oxo-l,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2- -ént adunk 7 ml, 3 m-ós jégecetes sósavoldathoz, és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A kapott sárga szilárd anyagot 20 ml diklórmetánban oldjuk, és az elegyet ultrahangos keverön elkeverjük, majd vákuumban bepároljuk. A diklórmetános-ultrahangos eljárást még kétszer megismételjük. A szilárd anyagot 1,5 óráig vákuumban szárítjuk és 2-(alIil-karboxilát)-3-(metil-karboxilát)-7-(S)-amino-8-oxo-l,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-ént kapunk. 14. előállítás 2-(allil-karboxilát)-3-(metil-karboxilát)-7-(S)--[2-(2-(alliloxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il)-2--(Z)-(metoxi-imino)-acetainido]-8-oxo-l,5-di-azabiciklo(3.3.0)okta-2-én Nitrogén atmoszférában 0,1425 g (0,5 mmól) 2-[2-(N-alliloxi-karbonil-amino)-tiazol-4-il]-2-(Z)-(metoxi-imino)-ecetsavat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65 65
