198186. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolidinium-ilidek előállítására
21 HU 198186 B 22 szuszpendálunk 5 ml száraz diklórmetánban, majd 0 °C-on 0,088 g (0,5 mmól) 6-klór 2,4- -dimetoxi-l,3,5-triazint és 0,0505 g (0,5 mmól) N-metil-morfolint adunk az elegyhez. Az oldatot 40 percig 0 °C-on keverjük, majd további 0,0505 g (0,5 mmól) N-metil-morfolint és 0,5 mmól 2-(allil-karboxilát)-3-(metil-karboxilát)- 7- (S )-amino-8-oxo-1,5- d iazab iciklo(3.3.0)okta-2-én 5 ml diklórmetános szuszpenzióját adjuk hozzá. Miután minden szilárd anyag feloldódott, az elegyet 20 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban (70 ml) és vízben (15 ml) oldjuk, és a rétegeket elválasztjuk. Az etilacetátos oldatot 0,1 n sósavval (3 x 10 ml), telitett nátriumhidrogénkarbonát oldattal (3 x 20 ml), telített sóoldattal (3 x 20 ml) mossuk, majd nátriumszulfáton megszáritjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. 280 mg sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet diklórmetán-diizopropil-éter oldószerelegyböl átkristályositjuk, és 136 mg 2- -(allil-karboxilát)-3-(nietil-karboxilát)-7-(S)-[2-(2-(alliloxi-karbonil-amino)-Liazol-4-il)-2- - (Z)-( metoxi-imino)-acetamido ]-8-oxo-l, 5- diazab iciklo(3.3.0)okta-2-ént kapunk. NMR(300 MHz, DMSO-dc): 5 12,1 (s, 1H), 9,32 (d, III, J = 9), 7,43 (s, 1H) 5,94 (m, 2H), 5,34 (m, 411), 5,09 (m, 1H) 4,83 (d, 2H, J = 6), 4,7 (d, 2H, J = 6), 4,31 (d, 1H, J = 13), 4,02 (d, 1H, J = 13), 3,88 (átlapoló s és t, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,18 (t, 1H). UV(etanol): Anax = 342(£max ~ 8680), 264(13,626), 209(25,137). FDMS: (m/e) : M* = 548,490. Fajlagos forgatóképesség:[oC]D25 = -351,45° (10,01 mg/ml, metanol) Anal.: a C22H24N6O9S képlet alapján: számitott: C, 48.17; H, 4.41; N, 15.32; mért: C, 48.09; H, 4.41; N, 15.02. 15. előállítás 2-karbonsav-3-(metil-karboxilát)-7-(S)-[2-(2--amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-l,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-én hidrát 18 mg (0,08 iumól) palládium(II)acetátot szuszpendálunk 4 ml acetonban, majd 105 mg (0,4 mmól) trifenilfoszfint mosunk további 2 ml aceton segítségével a szuszpenzióhoz. Az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. 2-(allil-karboxilát)-3-(metil-karboxilát)-7-(S)-[2-(2-alliloxi-karbonil-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)-(metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo- • -l,5-diazabiciklo(3.3.0)okta-2-ént (0,497 g 0,9096 mmól) szuszpendálunk 45 ml aceton és 15 ml acetonitril keverékben, és a szuszpenziót az előbb kapott reakcióelegyhez adjuk, A szuszpenziót 35 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 0 °C-ra hűtjük. 0,548 g (1,81 mmól, 0,506 ml) tributil-ónhidridet adunk lassan a reakcióelegyhez, és további 3C percig 0 °C-on keverjük. Ez után 50 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd újra 0 °C-ra hütjük és 1,82 ml (1,81 mmól) 1 n sósavat adunk hozzá. A kapott elegyet 0 °C-cn 10 percig, majd szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ez után leszűrjük, és a szűrlethez 130 ml vizet adunk. A kapott elegyet Celiten leszűrjük, majd 4 x 40 ml hexánnal extraháljuk. A vizes fázist újra Celiten szűrjük, és vákuumban körülbelül 75% térfogatra töményitjük. A kapott sárga szilárd anyagot Celit szűrési segédanyagon leszűrjük, és a szűrletet 2 x 75 ml éterrel extraháljuk. Vákuumban bepároljuk, hogy az éter nyomait eltávolitsuk, majd a sárga oldatot liofilizáljuk. A liofilizált szilárd anyagot 75 ml vízben oldjuk, leszűrjük, majd preparstív nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével, Cis reverz fázisú oszlop, 0-10% metanol/0,5% ecetsav/viz (8 1) gradiens eluers, majd 10%-25% metanol/0,5% ecetsav/viz (8 1) gradiens eluens alkalmazásával kromatografáljuk 91,5 mg 2-(karbonsav)-3-(metil-karboxilát)-7-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(Z)- (metoxi-imino)-acetamido]-8-oxo-1,5-diazabicixlo(3.3.0)okta-2-ént kapunk. NMR(300 MHz, DMSO-du): é 9,18 (d, 111, J = 10), 7,24 (sz, s, 2H), 6,94 (s, 1H) 5,02 (in, 1H), 4,23 (d, 1H, .7 = 13), 3,9 (d, 1H, .7 = 13), 3,8 (átlapoló t és s, 4H), 3,1 (t, 1H). IF(KBr): 1726, 1688, 1670 cnr1. UV(etanol): Atnax - 328(í max — 10,950), 233(16,013). FDMS : (m/e) : M* = 425. Fajlagos forgatóképessé^:[o7]o25 = -326,35° (9,83 mg/ml, metanol) Anal.: a C15H16NGO7S.H2O képlet alapján: számitott: C, 40.72; H, 4.10; N, 19.00; mért: C, 40.81; H, 3.70; N, 19.03. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben Rí és R2 jelentése megegyező vagy eltérő, és lehet hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom a másik jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonilosoport, azzal jellemezve, hogy egy (A) általános képletű pirazolidin vegyületet, ahol az általános képletben Ra és Rí jelentése a fent megadott, egy (B) általános képletű vegyiilettel, ahol az általános képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott, vagy ketál-, tioketál-, acetál- vagy tioacetál-származékaval reagálhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
