198183. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidronaftalin-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198183 B 2 Találmányunk (I) általános képletű új tetrahidronaftalin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik (a képletben R1 jelentése piridil-, pirimidinil-, furilvagy tienilcsoport és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel). A leírásban használt .kis szénatomszáinú' jelzó 1-6 szénatomos csoportokat jelöl (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butíl-, szekunder butil-csoport). R1 előnyösen 4-piridil-csoport; 2- i vagy 4-pirimidinil-csoport; tienilcsoport vagy furilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek transz- vagy cisz-izomerek vagy cisz/transz izomer-keverékek alakjában lehetnek jelen. Az (I) általános képletű transz-vegyűletek általában előnyösebbek. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletekben A jelentése -CH(R3)P4(Q)3Y‘ vagy -CH(R3)-P(0)(0Alkil)z képletű csoport és B jelentése R21-CO- csoport; vagy A jelentése R31-CO- csoport és B jelentése -CH(RZ)P*(Q)3Y- vagy -CH(RZ)-P(0)(0A1- kil)z vagy -CH(Rzl)MgHal általános kép letű csoport; vagy A jelentése -CH(R31)MgHal általános képletű csoport és B jelentése R^CO- általános képletű csoport; Q jelentése fenilcsoport; Y" jelentése valamely szerves vagy szervetlen sav anionja; Alk jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; Hal jelentése halogénatom; RZ1 jelentése hidrogénatom és R31 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és Rz jelentése hidrogénatom; és R1 és R3 jelentése a fent megadott). A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját a Wittig-, Horner- vagy Grignard-reakciók önmagukban ismert módszereivel végezhetjük el. A Wittig-reakciónál - azaz A helyén -CH(R3)P*(Q)3Y" csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek vagy B helyén -CH(Rz)P*(Q)3Y~ általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek alkalmazása esetén - a komponenseket savmegkőtőszer (pl. erős bázisok, mint pl. butil-litium, nátrium-hidrid vagy dimetil-szulfoxid nátriumsója; előnyösen adott esetben kis szénatomszámú alkil-helyettesitett etilén-oxid, mint pl. 1,2-butílén-oxid) jelenlétében és adott esetben oldószerben (pl. valamely éterben, mint pl. dietil-éterben vagy Letrahidrofuránban; vagy aromás szénhidrogénben, pl. benzolban) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagállathatjuk. Y" mint szervetlen sav anionja előnyösen klorid- vagy bromidiont, mig szerves sav anionja jelentésében előnyösen tozil-oxi-aniont képviselhet. A Horner-reakciónál - azaz A helyén -CH(R3)-P(0)(0Alkil)z általános képletű csoportot vagy B helyén CH(Rz)-P(0)(0Alkil)z általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek alkalmazása esetén - a komponenseket szerves bázis segítségével és előnyösen inert szerves oldószer jelenlétében (pl. nátrium-hidrid segítségével benzolban, toluolban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy 1,2-dimetoxi-alkánban; vagy nátrium-alkoholét segítségével valamely alkanolban, előnyösen nátrium-metiát segítségével metanolban) 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten kondenzálhatjuk. Az .OAlkil’ alkoxicsoport előnyösen 1-6 szénatomos kis szénatomszámú alkoxicsoport (pl. metoxi- vagy etoxicsoport) lehet. Az A helyén -CH(R3,)MgHal általános képletű csoportot illetve B helyén -CH(R21)MgHal általános képletű csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek reagóltatását önmagában ismert módon, a Grignard-reakciók szokásos körülményei között hajthatjuk végre. így pl. valamely éterben (pl. dietil-élerben vagy tetrahidrofuránban) szobahőmérsékleten dolgozhatunk és az ezután következő vízlehasitást savas szerekkel (pl.m szerves savakkal, mint pl. p-loluolszulfonsavval) hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű vegyületek - mint már említettük - transz- vagy cisz-formában lehetnek jelen. Az előállítás során általában a transz-forma keletkezik. Az adott esetben képződő cisz-komponenseket kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel elválaszthatjuk. Az (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok - amennyiben nem ismertek vagy előállitásukat a továbbiakban nem ismertetjük - ismert és a későbbiekben ismertetett módszerekkel analóg eljárásokkal állíthatók elő. Az A1 98 591 sz. európai szabadalmi bejelentés az (I) általános képletnek megfelelő szerkezetű olyan vegyüleLeket Írtak le, amelyekben R1 jelentése karboxilcsoporttal vagy karboxilcsoport-származékkal helyettesített piridil-, furil- vagy tienilcsoport. Ezek a vegyülitek azonban rendkívül toxikusak és gyógyászatban nem alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig hatásosak és különösen anti-seborrheás, anti-keratinízálódó, anti-neoplasztikus és anLi-allergiás/gyulladásgátló hatást mutatnak. A fenti hatásokat az alábbiakban ismertetésre kerülő tesztekkel igazoljuk: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
