198182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 198182 B 2 A találmány tárgya eljárás 3-amino-dihidropiridin-származékok, valamint az ezeket tartalmazó, különösen vérkeringést befolyásoló hatású gyógyszerkészítmények előállítására. A 071 819 számú európai szabadalmi leírás kalcium-antagonista illetve negatív inotróp hatású dihidropiridin-dikarbonsav-észtereket ismertet. Hasonló hatásúak az aminocsoporton helyettesített 3-amino-dihidropiridin-karbonsav-észterek is (például a 75 131 972 számú japán kőzrebocsátási irat). A találmány szerint előállított (I) általános képletű 3-amino-dihidropiridin-származékokat az (I) általános képlet ábrázolja. Ebben á képletben R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy egyszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil— vagy trifluor- metil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése fenilcsoport vagy-CO2R1 általános képletű csoport - a képletben R7 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy R7 és R3 együtt kötést alkot. A találmányunk magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóinak az előállítását is. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, vagy egyszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, fluor-, klór-, vagy brómatommal, trifluor-metil- vagy trifluor-metil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése fenilcsoport vagy-COzR7 általános képletű csoport - a képletben R7 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy R7 és R3 együtt kötést alkot, valamint a vegyületek fiziológiailag elfogadható sói. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy egyszeresen 1-4 szénatomos alkilcso porttal, klór atommal, trifluor-metilvagy trifluor-metil-tio-csoporttal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése metilcsopox*t, R3 jelentése hidrogénatom, és R4 jelentése fenilcsoport vagy -CO2R7 általános képletű csoport - a képletben R7 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, vagy R7 és R3 együtt kötést alkot, valamint a vegyületek fiziológiailag elfogadható sói. A szabad bázisok a fiziológiailag elfogadható sókat szervetlen vagy szerves savakkal képezhetik. Előnyösek a szerves savakkal, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, foszforsavval vagy kénsavval vagy szerves savakkal, így szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, inaleinsavval, fumársavval, alma- Ravval, citromsavval, borkösavval, tejsavval, benzoesavval, vagy metánszulfonsavval, etánszulfonsavval, fenilszulfonsavval, toluolszulfonsavval vagy naftalindiszulfonsavval képzelt sók. A találmány szerint előállított vegyületek sztereoizomer formákban fordulhatnak elő, amelyek mint kép és tükörkép (enantiomerek) vagy mint nem kép és tükörkép (diasztereomerek) viselkednek. A találmányunk magában foglalja a vegyületek antipódjának, racemátjainak, valamint diasztereomer-elegyeinek az előállítását is. A racemátokat, éppen úgy, mint a diasztereomer-elegyeket isméit módon választhatjuk szét a sztereoizomeriai szempontból egységes komponensekké (E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGravi Hül, 1962). A találmányunk szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 3-nitro-dihidropiridint- a képleteben Rx-R4 jelentése a megadott - katalizátor jelenlétében, sav jelenlétében és adott esetben inert oldószer jelenlétében redukáljuk és adott esetben sókból a szabad aminovegyületet bázissal felszabadítjuk. Ha a találmány, szerint kiindulási vegyületként 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-nitro-4-[3-- (trifluor-metil)-fenil]-piridin-5-karbonsav-metil-észtert alkalmazunk, a reakció az a) reakcióvázlat szerint megy végbe. A kiindulási vegyületként alkalmazott 3- -nitro-dihidropiridinek ismert vegyületek vagy ismert eljárások szerint (893 984. számú belga szabadalmi leírás) állíthatók elő. A redukciót általában fémkatalizétorokkal, így például platinával, palládiummal, állati szénre felvitt palládiummal, platina-dioxiddal vagy Raney-nikkellel, előnyösen állati szénre felvitt palládiummal végzett hidrogénezéssel folytatjuk le savak jelenlétében. A találmány szerint savként erős ásványi savakat, de szerves savakat is alkalmazhatunk. Előnyösek a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a kénsav, a foszforsav vagy a karbonsavak, így az ecetsav, az oxélsav, a trifluor-ecetsav, vagy a szulfonsavak, így metán-, etán-, fenil- vagy toluolszulfonsav vagy a naftalindiszulfonsav. Az eljárásban a katalizátort 1 mól nitro-dihidropiridinre. számítva általában 0,1-50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
