198182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-dihidropiridin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 HU 198182 B 4 mól%, előnyösen 1-10 mól% mennyiségben alkalmazzuk. A hidrogénezést általában -20 °C és + 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A hidrogénezést általában túlnyomáson, 2-200 bar, előnyösen 2-50 bar nyomáson folytatjuk le. A hidrogénezést végezhetjük normál nyomáson is. A hidrogénezési reakcióban oldószerként vizet és/vagy inert szerves oldószereket alkalmazhatunk. Előnyösek az alkoholok, igy például a metanol, az etanol, a propanol és az izopropanol, az éterek, igy a dietil-éter, a dioxán, a tetrahidrofurán, a glikol-monovagy -dimetil-éter, a halogénezett szénhidrogének, igy a metilén-klorid, a kloroform és a széntetraklorid, a jégecet, a trifluor-ecetsav, a dimetil-formamid, az etil-acetát.. Alkalmazhatjuk a felsorolt oldószerek elegyét is. A redukciót különösen előnyösen nemesfémkatalizátorokkal folytatjuk le alkoholokban, sav jelenlétében, hidrogéngáz túlnyomás mellett. A találmány szerinti eljárásban a kitermelés függ a katalizátor minőségétől, a savtól és a hidrogénezési körülményektől (nyomás és időtartam). A szabad aminovegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a sókat bázisokkal kezeljük. Bázisként a szokásos, a bázikus reakciókban alkalmazott bázisokat alkalmazzuk. Ilyenek előnyösen az ammónia, az alkálifém- és alkáliföldfém-hidroxidok, vagy -karbonátok, így például a lítium-, nátrium-, kálium-, kalciumvagy bárium-hidroxid, a nátrium- vagy kálium-karbonát, az alkálifém-alkoholátok, igy például a nátrium-metanolát és a nátrium-etanolát vagy kálium-metanolát és a kálium-etanolát, a szerves bázisok, így például a trietil-amin, a piridin és az 1-metil-piperidin, a benzil-trimetil-ammónium-hidroxid és a tetrabutil-ammónium-hidroxid. A találmány szerint előállított vegyületek előre nem várt értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. A vegyületek befolyásolják a szív összehúzó erejét és a simaizomzat tónusát, igy alkalmazhatók a patológiáikig megváltozott vérnyomás kezelésére, szívkoszorúér-gyógyszerekként és a szív rendellenességének a kezelésére. A vegyületek ennek megfelelően alkalmazhatók szívritmuszavarok kezelésére, a vércukorszint csökkentésére, a nyálkahártya duzzadásának a megakadályozására és a só- és folyadékháztartás befolyásolására. A szívre kifejtett hatást mindkét nemhez tartozó, 200 g súlyú albíno-tengerimalacok izolált, a vizsgálati anyagok megfelelő hígításaival perfundált szívén vizsgáltuk. Ehhez az állatokat megöltük, toraxukat felnyitottuk és a szabaddá vált aortába fénikanült iktattunk be és a bal pitvart kinyitottuk. A szivet a tüdővel együtt a toraxtól elválasztottuk és aortakanülőn keresztül a perfúziós berendezéssel összekötöttük. A tüdőt elválasztottuk +a tüdőgyökerektől. Perfúziós közegként Krebs-Henseleit-oldatot (118 mmól/liter NaCl, 4,8 mmól/liter KC1, 1,2 mmól/liter MgSO«, 119 mmól/liter MgS0+, 25 mmól/liter NaHC03, 0,013 mmól/liter NaEDTA, pH = 7,4 10 mmól/liter glükóz) alkalmaztunk 1,2 mniól CaCk-dal, amelyet a perfúzió előtt szemcsementesre szűrtünk. A szíveket 10 ml/perc állandó árammal 32 °C hőmérsékleten perfundáltuk. A szív összehúzódást izovolumetrikusan határoztuk meg a bal ventrikulába bevezetett latex-ballon segítségével és gyors kiírószerkezeten regisztráltuk az eredményeket. A találmányunk szerint előállított vegyületeknek az összehúzódásra kifejtett hatását a következő 1. táblázatban adjuk meg. A vegyületeket az előállítási példa számával jelöltük. 1. láblázat 10~6 g/inl hatóanyagkoncentrációnál a kiindulási 100%-nak vett értékhez képest a bal ventrikuláris izovolumetrikus összehúzódási amplitúdó %-os növekedést mutat. 3. példa szerinti vegyület +32% 4. példa szerinti vegyület +33% 5. példa szerinti vegyület +23% 8. példa szerinti vegyület +12% A találmányunk szerint előállított új hatóanyagokat ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká alakíthatjuk inert, nem-toxikus, gyógyászatiig megfelelő hordozóanyagokkal és oldószerekkel. A gyógyászatiig hatásos vegyület a készítményekben a készítmény össztömegére számítva mintegy 0,5-90 tömeg%-ban van jelen, ez olyan mennyiség, ami az adott adagolási módnak megfelel. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük össze, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek egyidejű alkalmazásával. Ha hígítószerként vizet alkalmazunk, adott esetben segédoldószerként szerves oldószert is használunk. Segédanyagokként megemlítjük a következőket: viz, nem-toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolajfrakciók) növényi olajok (például földimogyoróolaj, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), szilárd hordozóanyagok, igy például természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztek (például nagy diszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok például (nyerscukor, tejcukor és szólöcukor), emulgeálószerek (például (polioxi-etilén-zsirsav-észterek), polioxi-etilén-zsiralkohol-éterek, alkil-szulfonátok, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
