198181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-sztirol-szulfonil-2-oxo-5-hidroxi-pirrolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 198181 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új l-sztirol-szulfonil-2-oxo-hidroxi-ph— rolidin-származékoki valamint sztereoizomerjeik és ezek keverékének, továbbá ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 138 721 számú közzétett európai szabadalmi bejelentésből ismeretesek az (A) általános képletü vegyületek, amelyek pszichotróp tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek azonban biológiailag ezeknél aktívabbak. Az (I) általános képletben Rí jelentése 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitrocsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy fenil-csoporttal helyettesített fenilcsoport. A kettőskötés jelenléte következtében a vegyületek cisz- vagy transz-izomerek formájában létezhetnek. A vegyületekben az alkilcsoport előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, például metil—, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butil- vagy n-pentil-csoport lehet. Az R csoport helyettesitőt is tartalmazhat, előnyösen metoxi-, tri fluor- me til-, nitrovagy fenilcsoportot. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R jelentése fenilcsoport, amely adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxicsoporttal lehet helyettesítve. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül még előnyösebbek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyekben Rí jelentése etilcsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül legelőnyösebbek az 1. példa szerinti vegyület, továbbá a 2. és a többi példa szerinti vegyületek, A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek előnyös farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek, lassítják a feltételes reflexen alapuló kerülőválasz kioltását, lassítják a tanult válasz eltűnését. Fokozzák a figyelmet, éberséget és a memorizálást. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületek tehát olyan gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak, amelyek az intellektuális és idegi gyengeség, memóriahibák, időskori és túlterheléses intellektuális kifáradás kezelésére alkalmasak, A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerek közül különösen az 1. példa szerinti vegyületet tartalmazók előnyösek. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények dózisa széles határok között változhat, a kezelendő személytől, tüneteitől és az adagolás módjától függően, például naponta 50-3000 mg, előnyösen 150- -1500 mg lehet, egy vagy több adagban orálisan adagolva. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd vagy folyadék formában, Így például sima vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, amelyek a gyógyszerkészítésben szokásos módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett a gyógyszerkészitésben szokásos segédanyagokat tartalmazhatják, így például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, kakaóvajat, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokat, állati vagy növényi zsiradékokat, paraffinszármazékokat, glicerint, különböző nedvesítő, diszpergáló vagy emulgáló anyagokat, valamint konzerválóanyagokat. Az (I) általános képletü vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet, ahol Rí jelentése a fenti, egy (III) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol R jelentése a fenti és Hal jelentése klór- vagy brómatom. A (II) és (III) általános képletü vegyületek reagáltatását előnyösen a következő körülmények között hajtjuk végre: a) erős bázis, példáuk butil-lítium vagy alkáli-hidrid, például nátrium-hidrid jelenlétében, b) tetrahidrofurán, benzol, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, dietilén-glikol-mono-etil-éter vagy dietilén-glikol-dietil-éter, mint oldószer jelenlétében. A (II) általános képletü kiindulási vegyületek ismert vegyületek vagy a TETRAHEDRON 31, 1437 (1975), TETRAHEDRON 41, 2007 (1985) vagy SYNTHESIS (4), 315-17 (1980) irodalmi helyen ismertetett módon előállíthatok. Az 5-n-propoxi-pirrolidin-2-on és az 5- -izopropoxi-pirrolidin-2-on új vegyületek. A (III) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert módon, például a C. A. 47, 3262c (1953) helyen ismertetett módon előállíthatók. A 4-metoxi-sztirol-szulfonil-klorid azonban új vegyület. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül. 1. Példeu l-(Sztirol-szulfonil)-2-oxo-5-etoxipirrolidin 2,6 g 2-oxo-5-etoxi-pirrolidint feloldunk 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban, lehűtjük -5 °C-ra, és hozzáadunk 12,6 ml hexános butil-lítiumot. Az elegyet 20 percig keverjük, majd ugyanazon a hőmérsékleten lassan hozzáadunk 4,05 g sztirol-szulfonil-kloridot 10 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
