198181. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-sztirol-szulfonil-2-oxo-5-hidroxi-pirrolidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 198181 B 4 emelkedni, majd 4 óra múlva szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromabografáljuk. igy 1,3 g kívánt terméket kapunk, amelyet etiléter és hexán elegye bői kristályosítunk, o. p.: 61-63 °C. Elemanalizis: ChHhNOíS C (X) H (X) N (X) számított: 56.93 5.8 4.74 talált: 56.85 5.63 4.57. 2. Példa: l-(4-Metoxi-sztirol-szulfonil)-2--oxo-5-etoxi-pirrolidin 2,2 g 2-oxo-5-etoxi-pirrolidint feloldunk 170 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd -10 és- -15 °C között, inert gázatmoszférában hozzáadunk 10,6 ml, 1,6 mólos hexános butil-litium oldatot. 30 perc múlva lassan hozzáadunk 4,1 g 4-metoxi-sztirol-szulfoniH, az elegy hómérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, igy 1,5 g terméket kapunk, amelyet izopropanolból átkristályositunk. igy 1,15 g terméket kapunk, o. p.: 134-136 °C. Elemanalizis: CuHuNOsS C (X) H (X) N (X) számított: 55.36 5.89 4.30 talált: 55.24 5.83 4.16. 4-Metoxi-sztirol-szulfonil-klorid előállítása 5,5 g p-metoxi-sztirol, 13 g SCh-piridin és 5 ml diklór-etán elegyét 9 és fél óra hosszat 110 °C-on hevítjük. Lehűtés után metilén-kloriddal hígítjuk, majd szárazra pároljuk. 7,6 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá, és 85 °C-on melegítjük, amíg fel nem oldódik, majd 3 óra hosszat 45 °C-on tarL- juk. Az elegyet ezután bepároljuk, jeges vízre öntjük, kloroformmal extraháljuk, megszáritjuk és szárazra pároljuk, majd szilikagélen gyorsan kromatografáljuk, hexán és kloroform 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. A kapott termék 65-67 °C-on olvad, amelyet hexán és kloroform elegyéböl átkristályositunk, majd 40 percig hűtünk. igy 3,4 g kívánt terméket kapunk, o. p.: 73-74 °C. 3. Példa: l-(Sztirol-szulfonil)-2-oxo-5-metoxi-pirrolidin 3,29 g 5-metoxi-2-oxo-pirrolidint [SYNTHESIS 4, 315-17 (1980) szerint előállítva] feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az elegyet -20 °C-ra lehűtjük, és hozzáadunk 17,86 ml, 1,6 mólos, hexánnal készült N-butil-litium oldatot, mialatt a hőmérsékletet -30 °C-on tartjuk. Az elegyet 30 percig -35- ----30 °C-on keverjük, majd az oldathoz lassan hozzáadunk 5,80 g sztirol-szulfonil-kloridot (C. A. 47, 3262c, 1953 szerint előállítva) 14 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. A kapott 4 terméket izopropanolból kristályosítjuk, és igy 3 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 98-99 °C. Elemanalizis: CuHisNOiS C (X) H (X) N (X) számított: 55.50 5.37 4.98 talált: 55.22 5.17 4.89. 4. Példa: l-(Sztirol-szulfonil)-2-oxo-5-n--pvopoxi-pirrolidin 4,09 g 2-oxo-5-n-propoxi-pirrolidin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -30 °C-on hozzáadunk 17,89 ml, 1,6 mólos, hexános N-butil-litium oldatot. Az elegyet 30 percig -30 °C-on keverjük, majd lassan hozzáadunk 5,8 g sztirol-szulfonil-kloridot 14 ml tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálva. A maradékot izopropanolból kristályosítjuk, igy 3 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 74-75 °C. Elemanalizis: CisHmNOiS (molekulatömeg: 309,40) C (X) H (X) N (X) számított: 58.23 6.19 4.53 talált: 58.35 6.18 4.49. 2-Oxo-5-n-propoxi-pirrolidin előállítása 28,64 g szukcinimid 1200 ml n-propanollal készült, -7 °C-os oldatához hozzáadunk 7 g nátrium-bór-hidridet. Az elegyet -7 és 0 °C közölt 4 óra hosszat keverjük, mialatt minden 15. percben hozzáadunk 15 csepp 2n n-propanolos hidrogén-klorid oldatot. Az elegy pH-ját körülbelül 2 értékre állítjuk 2n propanolos hidrogén-kloriddal, majd 0 °C-on 1 óra hosszat keverjük, ezután a pH-t telitett n-propanolos kálium-hidroxid-oldattal 7- -re állítjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 550 ml kloroformmal extraháljuk, leszűrjük, a szerves fázist vízzel mossuk, megszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, igy 27,5 g cim szerinti terméket kapunk, o. p.: 52-54 °C. 5. Példa: l-(Sztirol-szulfonil)-2-oxo-5-izopropil-oxi-pirrolidin 3,53 g 2-oxo-5-izopropoxi-pirrolidin 85 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -10 és -5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 15,42 ml, 1,6 mólos, hexános n-butil-litiuin oldatot. Az elegyet -45 °C-on 30 percig keverjük, majd 5 g sztirol-szulfonil-klorid 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá lassan, mialatt a hőmérsékletet -45 és 40 °C között tartjuk. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán 1:1 térfogat-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
