198180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-klór-1-formil-4-fenil-pirrol-származékok előállítására
I 198 180 2 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletű 3-klór-l-formil-4-fenil-pirrol-származékok előállítására. A képletben — X jelentése halogénatom, nitro- vagy trifluormetil-csoport, n értéke 0, 1 vagy 3. Az (I) általános képletű vegyületek értékes fímgicid hatással rendelkeznek. Az (1) általános képletű vegyületek előállítására ismert egy eljárás a 4 303 667 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, mely szerint először a (II) általános képletű pirrolszármazékokat szintetizálják, majd ezt formilezik. A (II) általános képletű vegyületek előállítását a 4 236 881 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (A reakcióvázlat) és a Chem. Pharm. Bull. 17(3) 582-595 helyen (B reakcióvázlat) ismertetik. Az itt ismertetett reakciók esetén, tekintettel arra, hogy a pirrol «-helyzetben nagyon reaktív, a pirrol mindkét a-helyzetét könnyen eltávolítható védőcső portokkal védik, majd a ^-helyzetbe beviszik a klórt. Ezek az eljárások azonban túl sok lépést tartalmaznak ahhoz, hogy iparilag gazdaságosan kivitelezhetök legyenek. A találmány értelmében 3-fenil-2,2,4-triklór-butanalból kiindulva a (III) általános képletű pirrolinszármazékot állítjuk elő, a képletben X és n jelentése az (I) képletű szerinti. A reakciósort a C reakcióvázlaton mutatjuk be. A módszer célja, hogy lényegesen megrövidítsük az eljárást, és emeljük a kitermelést. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet ammónia-gázzal reagáltatjuk szerves oldószerben szobahőmérséklet és 50 °C közötti, előnyösen 40 °C körüli hőmérsékleten (első lépés). Ezután a kapott (III) általános képletű pirrolinszármazékot Vilsmeyer reagenssel reagáltatjuk szerves oldószerben, például dimetil-formamidban vagy etiléndikloridban (második lépés). Az így kapott intermediert hidrolizáljuk vízben vagy vizes nátrlum-acetátban, vagy nátrium-karbonátban, így az (I) általános képletű vegyületeket nyerjük (harmadik lépés). Az első lépésben oldószerként inert oldószereket, például dioxánt, etil-étert, izopropil-étert, etanolt, propánok, benzolt, előnyösen étert használhatunk. A második lépésben említett Vilsmeyer reagens tionil-klorid, foszfor-oxi-klorid, oxalil-klorid és/vagy foszgén N,N-dimetil-formamiddal alkotottt addíciós terméket. Előnyösen foszfor-oxi-klorid és N,N-dimetil-formamid adduktumát használjuk. Szerves oldószerként etilén-dikloridot vagy klórbenzolt használhatunk, vagy a kiindulási anyagként alkalmazott dimetil-formamid fölöslege is használható oldószerként. A reakciót 70 és 125 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A szokásos Vilsmeyer-reakciót a harmadik lépés hidrolízisében hevítéssel és alkálikus oldatban, nátriumkarbonátot vagy nátrium-acetátot tartalmazó oldatban végzett forralással hajtjuk végre, de a találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy vízben vagy vizes alkáli-oldatban szobahőmérsékleten dolgozunk. A kapott hidrolizált terméket alkalmas szerves oldószerrel extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert le desztilláljuk, és így a nyers terméket kapjuk. Ezt azután szükség esetén tisztítjuk, a szokásos tisztítási eljárásokkal, például oszlopkromatográfíásan vagy átkristályosítással, és így végtermékként 3-klórl-formil-4-fenil-pirrol-származékot kapunk. A (IV) általános képletű vegyület szintén új vegyüld, és a megfelelő antlin diazónlumsója és 2,4-diklór-2-butanal reakciójával állítható elő. A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük. 1. példa 2,95 g (19,2 mmól) foszfor-oxidkloridot jeges hűtés közben fokozatosan hozzáadunk 10 ml N-N-dimetilformamidhoz. 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet jeges vízzel lehűtjük, és fokozatosan hozzáadunk 2,05 g (9,5 mmól) 3,3-diklór4-fenil-A1-pirrolint. A kapott reakcióelegyet 4 óra hosszat 96 °C-on keverjük, majd 50 ml jeges vízbe öntjük, és 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és így 1,9 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként benzol és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Így 83%-os kitermeléssel 1,64 g 3-klórl-formil-4-fenil-pirrolt kapunk, n^1 :1,6175. 2. példa a) Első lépés 5,0 g 3-(2-klór-fenil)-2,2,4-triklór-butanalt feloldunk 60 ml glym-ben (etilén-glikol-monometiléter) és ammóniagázt fúvatunk bele 4 órán keresztül, 40 °C-on, keverés közben. A képződött csapadékot leszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk róla. A maradékot feloldjuk 70 ml éterben, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az éteres oldatba sósavgázt vezetünk jeges vizes hűtés közben, és a kapott csapadékot éterrel leöblítjük, és így 3,8 g 3,3 - dikJór -4-(2 -klór - fenil )-A pirrolin -hidroldoridot kapunk. A hidrokloridsót 50 ml vízben szuszpendáljuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük. Ezt 80 ml éterrel extraháljuk, és vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és így 2,2 g 3,3-diklór-4-(2-klór-fenil)-A1-pirrolint kapunk. Kitermelés 51%, n” : 1,5815. ÍR (cm-1): 1620, 1595, 1570, 1480, 1440. . b) Második és harmadik lépés . 1,48 g (9,6 mmól) foszfor-oxi-kloridot jeges vizes hűtés közben fokozatosan 5 ml N,N-dimetil-formamidhoz adunk. Az elegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd Ismét lehűtjük jeges vízzel, és hozzáadunk fokozatosan 1,20 g (4,8 mmól) 3,3- diklór-4-(2-klór-fenÍl)-A1-pirrolint. A reakcióelegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 ■p 45 50 55 60 66 2
