198173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás doxiciklin előállítására
7 198 171 8 d) a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 250 ml acetont adunk és sósavgáz vezetésével kinyerjük a doxicikiin-sósavsót. Termelés: 80-90% közötti. A termékek minősége vékonyréteg-kromatográfiásan egységes. Hatóanyagtartalma biológiai értékméréssel 100% alfa-izomer aránya 99%, 5 béta-izomer aránya 0—0,6 %. A részleteket az I. táblázatban ismertetjük. I. tdblázi't Példa Katalizátor* nyomás Oldószer” Feldolgozás Termelés, % Termék Olvadáspont °C Fajlagos forgatás («)d A. B. 7. 10 g 5%-osPd/szén Se 5 %, 0,3 MPa aceton : víz 4 :1 a. 89 62 g doxiciklinszulfoszalicilát 217-219 (b)-50° 8. 5 g 5 %-os Pd/szén Se 8%, 0,3 MPa metil-etilketon : víz 4 :1 a. 88 61,5 g doxiciklinszulfoszalicilát 217-219 (b)-51° 9. 8 g 10 %-os Pd/szén Se 20%, 0,4 MPa aceton : víz 4 :1 b. 88 54,1 g doxiciklintozilát 185-195 (b) O VO ! 10. 5 g 35 %-os Pd/szén Te 15%, 0,5 MPa metil-etilketon : víz 4 :1 b. 82 50,5 g doxiciklintozilát 184-194 (b) i o T}! 11. 10 g 5 %-os Pd/szilikagél metil-etil- Se 10%, 0,3 MPa keton:víz4:1 c. 85 43,1 g doxikciklinhiklát 208-210 (b)-58° -110° 12. 4 g 40%-os Pd/szén Se 15%, 0,3 MPa aceton : víz 4 :1 c. 83 42,6 g doxieikiinhiklát 206-208 (b) í <-* 'O o i 0 13. 6 g 10 %-os Pd/szén Se 12%, 0,2 MPa aceton :vlz 4 :1 d. 88 40,6 g doxiciklinsósav só 218-222 (b)-56° -107° 14. 10 g 5 %-os Pd/szilikagél metil-etü- Se 7 %, 0,3 MPa keton : víz 4 :1 d. 85 39,2 g doxiciklinsósav só 219-221 (b)-55° -106° Valamennyi termék megfelel a British Pliarmacopoea 1988' követelményeinek VRK.-vizsgálai: szerint. Megjegyzés: + A katalizátor nemesfém-tartalmát a katalizáto, tömegére vonatkoztatott tömeg %-ban, az ötvöző fém mennyiségét a nemesfém-tartalomra számított te meg %-ban adjuk meg. ” Az oldószer összetételét térfogat %-ban adjuk m* g. A:c=l dimetilformamid • B :c= 1 metanol és 1 mólos sósav 99 :1 térfogataranvú elegye 15-22. Példa 66,7 g 1 la-klór-metaciklin-p-toluol-szulfonátot 500—580 ml oldószerben 3,5—10 ghordozós ötvözet katalizátorral — részleteket a II. táblázatban ismertetjük — szobahőmérsékleten 0,1—1,0 MPa nyomáson hidrogéngáz felvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szűrletet igény szerint az alábbi változatok alapján dolgozhatjuk fel: a) a szűrlethez 50 g 7-szulfoszaíiciisavat adunk és kristályosítás után a terméket szűrjük, szárítjuk. Termékként doxiciklin-szulfoszalicilát-sót kapunk, vagy b) a szűrletet vákuumban beszűkítve, a maradékhoz 250 ml metanolt és 25 g p-toluol-szulfonsavat adunk, kikristályosítjuk, és kinyerjük a doxiciklintozilátot, vagy c) a szűrletet vákuumban beszűkítve, a maradékhoz 180 ml etilalkoholt és 30 ml sósavat adunk, feloldás, derítés után a szűrlethez 50 ml sósavat vagy sósavas etilalkoholt adunk, kristályosítjuk és kinyerjük a doxiciklin-hiklátot, vagy d) a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 250 ml acctoiit adunk és sósavgdz vezetésével kinyerjük a doxicikiin-sósavsót. Termelés: 80-90% közötti. A termékek minősége vékonyréteg-kromatográfiásan egységes. Hatóanyagtartalma biológiai értékméréssel 100%, alfa izomer aránya 99-%, béta izomer aránya 0—0,6 %. A részleteket a II. táblázatban ismertetjük. 5
