198173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás doxiciklin előállítására
1 193 173 Ä találmány tárgya eljárás doxaciklin valamint savaddíciós sóik előállítására katalitikus dehalogénezéssel és hidrogénezéssel, egyrészt palládium vagy platina, másrészt tellur és/vagy szeléntartalmú ötvözetkatalizátorral. A következő rövidített írásmódokat alkalmazzuk a leírás során: „metaciklin” jelentése „methacycline”, vagyis 4-dimctilamino-1,4,4a,5,5a, 6,1l,12a-oktahidro-3,5,10,12,12a-pentahidroxi-6-metilén-1,11- dioxo-2-naftacén-karboxamid (III) képlet, „klór-metaciklin” jelentése 4-dimetilamino- 1,4,4a, 5,5a,6,11,12,12a - nonahidro-3,5,10,12atetrahidroxi-1 la-klór-6-mctilén-l,l 1,12- trioxo-2-naftacén-karboxamid (II) képlet, „doxiciklin” jelentése „doxycycline” vagyis a-6- desoxi-5-hidroxi-tetraciklin, azaz 4-dimetilamino-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahidro-3,5,10,12,12a-pentaliidroxi-6er-metil-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxiamid (1) képlet, ,,/3-doxiciklin” jelentése a „doxiciklin” ß izomerje, .. . ,X jelentése mindig hidrogén- vagy klóratom. Ismeretes, hogy a metaciklin és doxiciklin a tetraciklin-csoportba tartozó antibiotikumok igen hatásos képviselői. Előállításukra több eljárás ismeretes oxitetraciklinből kiindulva, amelyek során klórmetaciklint állítanak elő és azt dehalogénezik, majd a kapott metaciklint — kívánt esetben — hidrogénezik doxiciklinné. A dehalogénezést több más módszer mellett hidrogéngáz katalizátor jelenlétében való bevezetésével is megoldották. Ilyen eljárást írtak le például a 150 909 sz. magyar szabadalmi leírás 9. példájában, katalizátorként aktív szénre lecsapott ródium alkalmazásával. Az eljárás azonban nem volt kielégítő, mert a melléktermékektől nehezen elválasztható reakcióelegyekhez vezetett és az átalakulás sem volt tökéletes. Ezért a dehalogénezésre szekunder vagy tercier foszfinok alkalmazását ajánlották (169 605 sz. magyar szabadalmi leírás). Az eljárás hátránya, hogy a szekunder vagy tercier foszfinokból legalább ekvimoláris mennyiség szükséges, ezáltal nagy mennyiségű hulladék keletkezik, amely mérgező, és a keletkező foszfmoxid csak többlépéses reakcióval alakítható ismét foszfmná. Doxiciklin előállítására a metaciklinben 6-os helyen lévő metilén-csoport kettős kötésének telítésére többek között ugyancsak alkalmazták hidrogéngáz bevezetését katalizátorok jelenlétében. A hidrogénezés során az (I) képletű 6-dezoxi-5- hidroxi-tetraciklin alfa és béta izomer alakjában jelenhet meg. Ezek közül csupán az alfa-izomer, a doxiciklin, az értékes gyógyszer. Ezért a hidrogénezésnek sikeres volta attól függ, hogy milyen mennyiségben sikerül a kívánt alfa-izomert előállítani, illetve, hogy milyen szelektivitással sikerül megvalósítani a hidrogénezést úgy, hogy az alfa-izomer keletkezzen, jó kitermeléssel, tiszta minőségben. 2 .. 2 Ismert, hogy 5% palládiumot vagy ródiumot tartalmazó hordozós katalizátorral 60%-os termeléssel állították elő a 6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklint, amely azonban az alfa és béta izomer 1:1 arányú keveréke és^ az alfa-izomer elkülönítése további veszteséges műveletekkel történt (3 200 149 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Az alfa-izomer keletkezésének aránya jelentősen javítható, ha a hordozós nemesfém katalizátort szénmonoxiddal, kinolin-kénnel, vagy más kénvegyülettel mérgezik. így az alfa izomer hozama 40—50%-ra emelkedett, de a még jelentős, kb. 10% béta-izomer szennyezés miatt a termék további tisztítása elkerülhetetlen volt (156 925 sz. szubndttlmi leírás). A hidrogénezés sztereo-szelektivitásának javítására a platinacsoport féméiből, rézből, ezüstből vagy aranyból készült ötvözet katalizátort alkalmazták és így 70% körüli doxiciklin tennelést írtak le 1—10% (3-izomer szenynyezéssel (167 250 sz. magyar szabadalmi leírás). Ultramikroporózis aktívszénen lokalizált palládium atomokat tartalmazó katalizátorral, mérgezés nélkül értek el 76% körüli termeléssel 92%-os aizomer tartalmat (169.667 sz. magyar szabadalmi leírás). A hidrogénezés elvégezhető volt Raney nikkel és Raney kobalt katalizátorokkal is az 1 296 340 sz. brit szabadalmi leírás szerint, de az a-izoiner keletkezése a reakciódé gyekben is csupán 40% körül volt. A 67 210 sz. finn szabadalmi leírás szerint az aktívszén hordozós palládium katalizátorhoz bisz/ difenilszelenid/ -palládium II-klorid komplex vegyületet adagoltak és ezáltal 75 %-os termelést értek el; a termékben az a-izomer részaránya kb. 95%. A leírás szerint nem tudták ezt a hatást elérni, ha a difenílszelenidet nem-komplex formában alkalmazták. Csupán a teljesség kedvéért említjük meg — mivel ezek saját eljárásunktól távolabb esnek — azokat a hídrogénezési eljárásokat, amelyeknél a reakcióelegyben oldódó katalizátorokkal próbálták megoldani a liidrogénezést a trifenil-foszfin-ródium-komplexekkel (2 403 714 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat), és a komplexek mellett további adalékokkal (160 753, 169 508, 173 508 és a 187 465 sz. magyar szabadalmi leírások). így jó szetereo-szelektivitással és termelési eredményekkel állították elő a doxiciklint. Az ismert eljárások a jelentős fejlődés mellett is még számos hátrányt mutattak. Már említettük, hogy az ismert heterogén katalizátorok használata esetén a ^sztereó-szelektivitás csak részben valósult meg. E katalizátorokból általában sokat kellett használni, vagyis a szubsztrátum :katalizátor-arány kedvezőtlen volt. Kedvezőtlen volt továbbá a viszonylag nagy mennyiségben alkalmazott oldószer. A katalizátorok a reakcióelegyből szűréssel eltávolíthatók ugyan, de újrafelhasználás előtt esetenként költséges és veszteséges regenerálást igényelnek. A homogén katalízis esetén a katalizátor oldatban yan, nehezen izolálható. Nagy hátrányt jelent továbbá, hogy a ródium rendkívül drága és nehezen beszerez'hető; visszanyerése bonyolult és költséges, és szenynyezheti a terméket. A találmány célja doxiciklin előállítása, olyan heterogén fázisú katalitikus eljárással, amelyben adehalo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
