198173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás doxiciklin előállítására
3 198 173 4 génezés jó termeléssel, a redukció pedig sztereoszelektíven játszódik le, és a mellékre akciók oly mértékben visszaszoríthatok, hogy a kinyert termék külön tisztítást nem igényel, a használt katalizátor egyszerűen elkészíthető és a fajlagos katalizátorköltség kevés. További cél, hogy a dehalogénezés és hidrogénezés külön célberendezés nélkül, azonos típusú katalizátorral legyen elvégezhető. A tiszta palládium, platina vagy rádium (nemes fém) katalizátor sajátosságai idegen anyagok hozzáadásával széles határok között változtathatók. A cél szempontjából kedvező hatású adalékok a promotorok (aktivátorok), az ellenkező hatásúak az inhibitorok („mérgek”). A találmányi feladathoz olyan heterogén fázisban alkalmazható katalizátorra van szükség, amely szelektivitással dolgozzék a dehalogénezés és a-sztereo-szelektivitással a hidrogénezés szempontjából, a mellékreakciók pedig lehetőleg teljesen szoruljanak vissza. Jelenleg olyan, az általános gyakorlatban alkalmazott, heterogén fázisban alkalmazott nemesfém katalizátort nem ismerünk, amely ezeknek a kívánalmaknak megfelelne. Bizonyos eredményt értek el a 169 667 sz. magyar szabadalmi leírásban szereplő, ultramikroporózus aktívszénen lokalizált palládium atomokat tartalmazó katalizátor alkalmazásával, de ezt főleg a katalizátor rendkívüli szennyezés-érzékenysége miatt iparilag nem tudták alkalmazni. A katalizátorok tulajdonságainak célszerű befolyásolását olyan adalékanyagok alkalmazásával kísérelhetjük meg, melyek a kívánt reakciók szempontjából promotorhatásúak, a mellékreakciók szempontjából inhibitor (mérgező) hatásúak, vagyis a katalizátor promoveált és egyúttal mérgezett. A periódusos rendszer Vl/b (0, S, Se, Te) csoportjának elemei és ezek bizonyos vegvületei általában mérgező hatásúak heterogén nemesfém katalizátorokra, ezért fordult a kutatók figyelme ezek kipróbálása felé. Találmányunk tárgya eljárás I képletű doxiciklin előállítására és kívánt esetben savaddíciós sói formájában' való izolálására valamely IV általános képletű tetraciklin-származék, illetve savaddíciós sója hidrogéngázzal történő katalitikus kezelése után való dehalogénezésével és/vagy hidrogénezésével, hordozóra felvitt nemesfém-ötvözet-katalizátor és oldószer jelenlétében, oly módon, hogy a hidrogéngázzal való kezelést 0,1-1,0 MPa nyomáson, a kiindulási IV általános képletű tetracíklin származék tömegére számítva 1:0,01—0,5 arányban alkalmazott olyan ötvözet-katalizátor jelenlétében végezzük, amely egyrészt palládium vagy platina, másrészt szelén és/vagy tellur ötvözetéből áll, és a dehalogénezést a hidrogénezéssel egy munkafolyamatban végezzük el. Hordozóként alkalmazható például aktív szén, szilícium-dioxid, alumínium-oxid. Említettük mér, hogy a 156 925 sz. magyar szabadalmi leírásból megismerhető eljárás során kénvegyületekkel kezelt Pd-kaíalizátort alkalmazva 40—50 %-ra javították az alfa-izomer hozamát. A kénvegyületekkel elért eredmények után a periódusos rendszer Vl/b csoport egyéb elemeivel nem próbálkoztak, hiszen nem volt várható, hogy azonos elvi alapon működő adalékanyagok a kénvegyületektől eltérő eredményt adjanak. Találmányunk a’ apja az a felismerés, hogy a Vl/b csoportba tartozó szelén és tellur a kénnél sokkal jobb promotor hatású a főreakciók és inhibitor hatású a mellékreakciók szempontjából. Emellett olyan „járulékos” előnyök Is jelentkeznek, hogy a katalizátor nem pirofóros, a reakció során nem veszít aktivitásából és ezért regenerálás nélkül ismételten, sokszorosan felhasználható — ami a kénnel mérgezett katalizátorok esetében teljesen kizárt. Az utóbbi kb. 15 év szakirodaimában a tiszta palládium katalizátorra kb. 33 000 esetben, a tiszta szelén tartalmú katalizátorra 23 000 esetben, míg a palládium és szelén együttes alkalmazására 18 irodalmi utalás található. Utóbbiak közül csupán egy foglalkozik telítetlen kötés hidrogénezésével, de ez sem sztereo-szelektív vonatkozásban. Néhány példa: az 1,3-diacetoxi-butadién deacetoxilezésében aktívszén hordozós palládium-tcllur katalizátort alkalmaznak [Journal of Catalyzis 58, 155 (1979)]. A 2 217 452 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint valamely palládium-sót és legalább egy antimon-, bizmut-, tellur- és/vagy szelén-vegyületet hordozóra csapnak, redukálják és a nyert katalizátort propén és ecetsav reakciójából keletkező glikol-diészterek előállítására használják fel (oxidativ észtercsítés). A 2 751 766 sz. NSZ-beli nyilvánosságrahozatali irat szerint helyettesített, telítetlen butanolok izomerizációjához alkalmaznak palládium-szelén vagy palládium-tellur katalizátort (a telítetlen kötések ennél az eljárásnál nem telítődnek). A 3 025 211 sz. NSZK- beli nyilvánosságrahozatali irat szerint aromás szénhidrogén-frakciók olefin-mentesítéséhez (redukció) olyan katalizátorokat alkalmaznak, amelyek készítésénél palládium vegyületeket alumínium-oxid hordozóra adszorbeáltatnak, majd redukálás után vagy egyidejűleg illékony kén-,, szelén- vagy tellur-vegyületekkel kezelik. A publikációk egyike nem ad tanítást, vagy indíttatást arra, hogy a lényegesen bonyolultabb felépítésű, sok-funkciós tetraciklin-molekula egyik kettőskötésének telítése éppen egyetlen kívánt izomer (az alfa-izomer) 80%-nál jobb aránnyal történő keletkezéséhez vezethet a fonti katalizátorokkal. A nemesfém tartalmú katalizátor előállítására eljárhatunk úgy, hogy hordozós palládium vagy platina-katalizátor vizes szuszpenziót szerves vagy szervetlen szelén- vagy tellur-vegyúletek oldatával, vagy szuszpenziójával kezelünk, majd adott esetben redukáljuk. E vegyiiletek lehetnek sók, oxidok vagy egyéb származékok például szelénes sav, difenilszeienid stb. Úgy is eljárhatunk, hogy palládium vagy platinasót valamint szelén- vagy tellur-vegyületet feloldunk savas vízben és az oldathoz hordozót, előnyösen aktív szenet adunk, majd redukáljuk. A katalizátor nemesfém tartalma 1—80 t.%, előnyösen 5—40 t.%, az alkalmazott nemesfém palládium, platina lehet, az ötvöző komponensek menynyisége pedig a nemesfém tartalomra vonatkoztatva 1-40 t.%. Oldószerként célszerűen kevés szénatomszámú alkoholokat, ketonokat, N,N-dialki!-amidokaí, vizet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
