198172. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás aminosav- és peptid-aril-amidok előállítására
13 198 172 14 diciklohexil-karbodiimidet, majd éjszakán át állni hagyjuk A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot oldjuk 100 ml benzoí-ciklohexán 1:1 arányú elegyében, mossuk háromszor 5 ml 1 n ndtrium-hidroxiddal és háromszor 5 ml vízzel, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot 20 ml diizopropil-éterrel kristályosítjuk, szűrjük, kétszer 10 ml diizopropil-éterrel mossuk és szárítjuk. 5,1 g (70%) N2-bcnzil-oxi-karbonil-Ns-t-butil-oxi-karbonil- L-lizil-L-prolin-pentakJór-feni!-észtert kapunk. [Op.: 103-105 °C; [a]p = -56,1° (c = 1, metanolban)]. A fenti védett dipeptid aktív észterből 3,65 g-ot (0,005 mól) reagáltatunk 10 m! dimetilformamidban 1,9 g (0,005 mól) L-arginin-p-nitro-anilid-brómhídráttal (2. példa) 15—20 órán át. A reakcióelegyet hígítjuk 50 ml etíl-acetáttal, mossuk kétszer 10 ml vízzel, majd megszárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékhoz 10 ml 17-20 g/100 ml töménységű sósavas etil-acetátot adunk és állni hagyjuk egy órán át. A kivált kristályos terméket kiszűrjük, háromszor 5 ml etil-acetáttal mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. 3,3 g (90%) cím szerinti terméket kapunk. Rf = 0,2-0,3. [a]p = —81° (c = 1, metanolban). Elemzési eredmény aC3iH430iN9-2HCl (726,66) képletre vonatkoztatva: számított: C%= 51,24; H%=6,24; N%= 17,35; Cl %= 9,76; talált: C % = 51,1; H%=6,3; N%= 17,25; Cl% = 9,8. 13. példa 7-{t-Bu til-oxi-karbonil D-fen i!alanil-L -proliid, -arginil-amino)-4-metii kumarin-klórhidrát előállítása 3,85 g (0,01 mól) 7-(L-arginil-amino)-4-metilkumarin-klórhidrát-hidrátból (3. példa) és 3,62 g (0,01 mól) t-butil-oxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolinból kiindulva a 10. példában leírt módon járunk el. 7,1 g (95 %) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 162-166 °C. Rf3 = 0,2-0,3. [a]p = —62,6° (c = 1, metanolban). Elemzési eredmény a C35H45O7N-; • 2H20 (748,26) képletre vonatkoztatva: számított: C%= 56,17; H%=6,74; N%= 13,10; Cl %= 4,74; talált: C%= 5,64; H%=6,7; N%= 13,4; Cl%= 4,6. 14. példa 7-(D-Fenilalanil-L-prolil-L-arginil-amim)-4-metU- kumarin-diklórhidrát előállítása 3,75 g (0,005 mól) 7-(t-butil-oxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolil-L-arginil-amino)-4 metil-kumarin-klórhidrát-dihidrátot (13. példa) a 11. példában leírt módon átalakítunk. 3,2 g (96%) cím szerinti terméket kapunk. Cp.: 186-188 °C Rf = 0,80-0.85. í«]o ——115° (c = 1, metanolban). Elemzési eredmény aCaol^Oj^^HCI (664,58) képletre vonatkoztatva: számított: C%= 54,20; H%=5,92; N% = 14,75; Cl%= 10,67; talált: C% = 54,4: H%=6,05; N%= 14,45; Cl%= 10,7. 75. példa 7-{t-Butil-oxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolin-Llizilam;noj-4-metil-kitmarÍ!i-klórhidrát előállítása 1. lépés: 7-(t-butil-oxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolil-N6-benzii-oxi-karbonil-L-!izil-amino)-4-metilkumarin 2,2 g (0,005 mól) 7-(N5-benzil-oxi-karbonil-L-lizilamino}4-metil-kumarint (4. példa) és 3,81 g (0,005 mól) t-butil-oxi-karboníl-D-fcnila!anil-L-prolint reagálíatutik a 10. példában megadott módon — arányos mennyiségű reagensek és oldószerek felhasználásával. 3,4 g (86%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 91-94 °C. Rf=0,7—0,8. 2. lépés: 7-(t-butil-oxi-karbonil-D-fenilalanil-L-prolil-L-lizil-amino)-4-inetil-kumarin klórhidrát 2,35 g (0,003 mól) 7-(t-butil-oxi-karbonil-D-fenila!anil-L-prolil-N6-benzil-oxi-karbonil-L-lizil-amino)-4- metil-kumarint (15. példa, 1. lépés) 30 ml metanolban hidrogénezünk 3,3 ml 1 n sósav és 0,2 g 10%-os paliádium-csontszén katalizátor jelenlétében. A katalizátort kiszűrjük, metanollal mossuk, és a metanolos oldatokat bepároljuk. A maradékot feloldjuk 20 ml n-butanolban és 10 ml vízben. A vizes fázist mossuk kétszer 5 ml vízzel telített a-butanollal, majd a n-butanolos oldatokat egyesítjük, mossuk kétszer 5 ml nbutanollal telített vízzel és bepároljuk. A párlási maradékot oldjuk 5—10 ml etil-acetátban és kristályosítjuk 15—25 in! diizopropil-éterrel. A csapadékot kiszűrjük, diizopropil-éterrel mossuk és vákuum exszikkátorban szárítjuk. 1,82 g (88%) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 135-137 °C. R? - 0,3-0,4. [a]p = —62,9° (c = 1, metanolban). Elemzési eredmény a C3sll4507Ns HC1 ■ 1120 (702,23) képletre vonatkoztatva: számított: C%= 59,85; H% = 6,89; N%=9,97; Cl%= 5,05; talált: C% = 60,6; 11%= 7,0; N%=9,8; Cl % = 4,95. '4 • 16. példa . 7-( t-Butil-oxi-karbonil-L -glutaminil-L -fen ildlan il-L-lizil-amino)-4-metil-kun‘,arin-klórhidrát előállítása 1. lépés: 7-(t-butil-oxi-karbonil-L-ghitaminll-L-fcnilalanil-N6-benzil-oxi-karbonil-L-lizi!-amino)-4-metil-kumarin 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
