198172. lajstromszámú szabadalom • Javított eljárás aminosav- és peptid-aril-amidok előállítására
15 193 172 16 2,2 g (0,CC5 mól) i butíl-oxi-karbonil L-fenilatanin-2,4,5-triiclór-fenil-észtert [1. Pless és R. A. Boissonnas: Helv, Cilim. Act a 46, 1609—16 (1963)] és 2,2 g (0,005 mól) 7-(N6-benzil-oxi-karboniÍ-L-lizilamino)-4-metil kaniarin -klorhidrátot (4. példa) reagál- 5 tatunk 10 ml piridinben 0,7 ml (0,005 mól) irietilamin jelenlétében. 20 °C körüli hőmérsékleten 6—8 órán át. A reakcióé legyet bepároljuk, majd eldörzsöljük 20 ml dietil-éterrel és 10 ml 0,5 n kénsavval. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel és 10 vízzel mossuk, maid vákuum exszikkátorban szárítjuk. Az így kapott anyagot (Rf = 0,72-0,82) 20 ml 17-20 g/100 ml töménységű sósavas etil-acetáthoz adjuk, és egy órán át keverjük, majd 20 ml dietiléterrel hígítjuk, szűrjük, dietil-éterrel mossuk és 15 vákuum exszikkátorban szárítjuk. Az anyagból [2,6 g (89%), Rf = 0,25-0,35] 2,34 g-ot (0,004 mól) reagáltatunk 1,7 g (0,904 mól) t-butil-oxi-karbonil-L- glutamin-2,4,5-triklór-fenil-észterrel [W. Broadbent „n és munkatársai: J. Chem. Soc. 2632-2636 (1967)] 10 ml piridinben 0,56 ml (0,004 mól) trieíil-arnin jelenlétében 20 °C körüli hőmérsékleten 6-8 órán át. A reakcióelegyet. bepároljuk, 20 ml dietil-éterrel és 10 ml 0,5 n kénsavval eldörzsölj'dk. A keletkezett csapadékot szűrjük, mossuk dietil-éterrel és 0,5 n kénsavval, majd vízzel és végül 15 ml etanoíban 5—10 percen át forraljuk. Az etanolos szuszpenziót lehűtjük, szűrjük, kétszer 5 ml hideg etanolla! mossuk és szárítjuk. 2,45 g (76%) cím szerinti tér- jq méket kapunk. Op.: 190-195 °C. Rf .= 0,66-0,76. 2. lépés: 7-(t-butil-oxi-karbonil-L-glutaminil-L-fenii-alanil-L4izil-amino)-4-metil-kumarin-kiór- 35 hidrát-hidrát 2,43 g (0,003 mól) 7-(t-butil-oxi-karbonil-L-glutaminiI-L-fenilalanil-N6-benzii-oxi-karbonil-L-lizil-amino)-4-metil-kuinarint átalakítunk a 15. példa 2. lépé- 40 sében leírt módon azzal az eltéréssel, hogy a terméket etanol-dietil-éíer-elegybő! kristályosítjuk. 2,25 g (75 %) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 185-187 °C. Rf = 0,20-0,25. [aJo =+60,9° (c = 1, metanolban) 45 lilemzésl eredmény a C^II^öaN-j ■ 1IC1 ■ Ií20 (747,26) képletre vonatkoztatva;: számított: C % — 56,25; H% = 6,61; N%= 13,12; Cl %= 4,74; talált: C%— 56,0; H%=6,7; N%= 13,1; Cl%— 4,7. SZABADALMI IGÉNYPONT 1. Javított eljárás az (I) általános képletű — ahol P jelentése hidrogénatom vagy acil-csoport, amely benzil-oxi-karbonil-, terc-butil-oxikarbonil- vagy 3-karboxi-propionil csoport lehet, továbbá 2—5 tagszámú pcptldiJ- vagy 2—5 tagszámú acil-peptidil-csoport, ahol az acil-csoport jelentése a fenti és aminosavként L- vagy D-feniialanint, L-prolnt, L-alanint, L-glutaminsavat, L-glutamint vagy L-lizint tartalmaz, líxx jelentése L-arginin-, L-lizin-, L-valin- vagy L-glutaminsav-csoport, A jelentése p-nitro-anilino- vagy 4-metil-kumarinil-7-amino-csoport, mely az Xxx L-alfaaminosav-rész alfa- vagy ornega-karboxilcsoportjához kapcsolódik — aminosav- és pcptid-aril-arnidok és savaddíclós sóik előállítására a megfelelő atnirosavak és peptidek, valamint aril-aminok foszfor-triklorid segítségével piridinben történő reagáltatásávai, azzal jellemezve, hogy a védett Xxx L-alfa-amincsavat illetve aP—Xxx pepiidet — ahol P és Xxx jelentése a fenti a foszfortrik'oridot és az A arilamint — aliol A jelentése a fentiekben megadott — 1:0,6-1,5:1 mólarányban az iminosavra illetve pepiidre vonatkoztatva, 0,2 %nál kevesebb vizet tartalmazó piridinben vagy piridin tart almú szerves oldószerben, 20—40 percen át —20 és --5 °C közötti, majd 2—4 órán át 15—45 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd az így keletkezett véd ott aminosav- illetve peptid-aril-amidot a védőcsoport eltávolítása előtt vagy után elkülönítjük, és kívrnt esetben a peptidkennában ismert módon tovább alakítjuk az (I) általános képletnek megfelelő — I lelyben P, Xxx és A jelentése a fentiekben megadott — aminosav- illetve peptid-aril-amiddá, melyet önmagában vagy savaddíciós só formájában izolálunk. 1 db rajz Kiadja az Országos Találmány1 Hivatal A kiadásért felöl: Hinter Zoltán osztályvezető Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában COPYXUX Nyomdaipari és Sokszorosító Kisszövetkezet 9
