198167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem- és cefem-karbonsav-allil-észterek és fenol-allil-éterek allil-védőcsoportjának eltávolítására
1 198 157 2 A találmány tárgya eljárás allil-észter és allil-éter védőcsoportok palládium katalizátor jelenlétében végzett lehasítására. Jól ismert tény, hogy allil-oxi-karbonil-csoportot karbonsav védőcsoportjaként használnak például úgy, hogy karbonsavat allil-alkohollal észtereznek, majd az allil-oxi-karbonil-csoportot, miután betöltötte védő funkcióját eltávolítják, mi által a karbonsavcsoportot eredeti formájába alakítják vissza. Így például Ohtani és munkatársai a Journal of Organic Chemistry 49, 5271—5272 (1984)-ben arról számolnak be, hogy a karbapenem-ek szintézisében döntő lépés a C—3 észterfunkció végső lehasítási lépése, és leírnak egy példát arra, hogy az allil-észter csoportot palládium (0) hatására lehasítják. Az alábbi idézett szakirodalmi közlemények eljárásokat ismertetnek, amelyekben egyes karboxilcsoportjukon allilesoporttal védett penicillinek, továbbá gliko-peptidek allil-észter védőcsoportját 2-etilhexánsav (2-etil-kapronsav)-káliumsóval vagy morfolinnal, katalitikus mennyiségű tetrakisz-(trifenilfoszfin)-palládiurn(O) és trifenil-foszfin jelenlétében hasítják le: Jeffrey és munkatársai: Journal of Organic Chemistry 47, 587-590(1982): 4 314 942 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; 1984. április 26-án nyomtatásban megjelent, 2 128 187A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés 21. példája. Kunz és munkatársai az Angew. Clicm. Int. Ed. Engl. 23, 71—72 (1984)-ben arról számolnak be, hogy allilcsoportot használnak karboxilcsoport átmeneti védésére bomlékony O-gliko-peptidek szintézisében. A cikkben beszámolnak arról, hogy az allilészter csoport eltávolítását körülbelül 10 t.% mennyiségű tetrakisz[trifenil-foszfin]-palládiiim(0) jelenlétében argon atmoszférában tetrahidro-furán oldószerben és tízszeres mennyiségű morfolin, mint nukleofil jellegű megkötőszer jelenlétében végzik. A 33 34 937 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat, valamint a 13 663 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés leírása szerint tetrakisz(trifenil-foszfin)palládium-oxiddal, 2-clil-licxánsav-káliumsó jelenlétében penicillinszármazékok allil-észteréből hasítják le jó eredménnyel az allil-védőcsoportot. A találmány célkitűzése az volt, hogy előnyös eljárást dolgozzunk ki az allil-védőcsoportnak ilyen csoporttal védett karbapenem- és cefalosporin-szárniazékok, valamint aromás karbonsavak és allil-étér alakban védett fenolok allil-védőcsoportjának lehasítására. Azt találtuk, hogy az említett karbonsavszármazékok és a fenol allil-védőcsoportja könnyen, alacsony hőmérsékleten és rövid reakció alatt hasítható le koordinációs foszfor-ligandumot tartalmazó palládium-komplex, különösen tetrakisz(trifcnil-foszfin)palládium-oxid alkalmazásával, ha a lehasítási reakciót az allil-észter, illetőleg allil-éter 1 móljára számítva 1,0—1,5 mól pirrolidin vagy piperidin jelenlétében folytatjuk le. Ilyen körülmények között a lehasítási reakció —5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, rövid idő alatt, így karbapenem és cefem-karbonsav-származékok esetében általában 10—20 perc alatt végbemegy; fenol-allil-észter esetében a reakcióidő hoszszabb, de legfeljebb 4 óra alatt itt is teljes a reakció. Az alacsony reakcióhőmérséklet és rövid reakcióidő azért is előnyös, mert lehetőséget nyújt az eljárás alkalmazására olyan kémiailag érzékenyebb karbapenem-származékok és egyéb karbonsavak esetében is, amelyek erélyesebb reakciókörülmények esetében bomlást szenvedhetnének. A találmány tehát új eljárás karbapenem- és cefernkarbonsav-allil-észterek, aromás karbonsav-, mint benzoesav- és fahéjsav-allil-észtcrek, valamint fenolallil-étcrck allil-védőcsoportjának eltávolítására koordinációs foszfor-ligandumot tartalmazó palládiumkomplex, különösen tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0) és adott esetben szabad trifenil-foszfin jelenlétében, amelynek során az említett palládiumkomplex jelenlétében történő hasítást az allil-észter, illetőleg allil-éter 1 móljára számítva 1,0-1,5 mól pirrolidinnel vagy piperidinnel —5 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatás útján végezzük. A találmány szerinti eljárás különösen előnyösen alkalmazható olyan karbapenem-származékok allilészter védőcsoportjának a lehasítására, amelyek a 2-helyzetbcn egy (a) általános kepiettí szubsztituenst — ahol A 1—4 szénatomos alkiléncsoportol R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy a 3-helyzetű karboxilcsoport maradékához kapcsolódó ikerionos kötést képvisel — tartalmaznak. Ilyen származékok részletesen a 2 128 187A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben kerültek ismertetésre, mely bejelentésre a leírás elején a technika állásának ismertetésénél már hivatkoztunk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott szerves oldószerben oldható palládium komplex katalizátorként előnyösen tetrakisz[trifenil-foszfin]-palládium (0)-t használunk és ezt előnyösen szabad trifenil-foszfin jelenlétében alkalmazzuk. Előnyösen 0,01—0,1 mól katalizátort használunk 1 mól allilészterre vagy -éterre vonatkoztatva. 1 mól tetrakisz- Ítrifenil-foszfin]-pa0ád;;umra szintén előnyösen 1,5— 5 mól trifenil-foszfint használunk. A találmány szerinti reakcióban a pirrolidin vagy a piperidin felhasználandó mennyisége 1,0-1,5 mól 1 mól allii-észterre vagy -éterre számolva. A deallilezési reakciót előnyösen valamilyen közömbös szerves oldószerben, mint amilyen a diklórmetán, kloroform, etil-éter, benzol, toluol, etil-acetát, acetonitril, stb. hajtjuk végre. A reakciót előnyösen —5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten 10 perctől 4 óráig terjedő idő alatt végezzük. A találmány szerinti eljárás kivitelezésének legjobb módjait az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa [(A) reakcióegyenlet] A 2 128 187A számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés 21. példájának F lépésében leírtak szerint előállított (I) képletű vegyület acetonitrillel készített szuszpenziójához 1,05 ekvivalens trifluor-metdnszulfonsav-metil-észtert adunk. 20 perc múlva 5 mól% trifenil-foszfint, 2,5 mól % tetrakisz[trifenil-foszfin]-5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
