198167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapenem- és cefem-karbonsav-allil-észterek és fenol-allil-éterek allil-védőcsoportjának eltávolítására
3 198 167 4 palládium (O)-ot és 1,05 ekvivalens pirrolidint adunk a reakcióelegyhez. Gyors csapadékkiválás történik, és a kapott sűrű szuszpenziót 10 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez acetont adunk, a nyers szilárd anyagot elkülönítjük, és metanolból kikristályosítjuk, így 70%-os termeléssel állítjuk elő a kívánt (II) képletű terméket. A termék tisztasága: 90—93%. Ha mindenben az 1. példában leírtak szerint járunk el, azonban pirrolidin helyett 2-etil-hexánsav (2-etilkapronsav) káliumsót használunk, nem keletkezik a kívánt termék. 2. példa [(B) reakcióegyenlet] 0,350 g (0,936 mmól) (III) képletű allíl-észter 6 ml száraz acetonitrillel készített oldatát —5 °C hőmérsékletre hűtjük és az oldathoz 0,111 ml (0,983 mmól) trifluor-metánszulfonsav-metil-észtert adunk. 15 perc múlva a reakcióelegyhez 0,027 g(2,5 mól%) tetrakisz[trifenil-foszfin]-palládiumot és 0,027 g trifenil-foszfint adunk. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd 0,082 ml (0,983 mmól) pirrolidint csepegtetünk hozzá. Az így kapott barna oldatból lassan szilárd anyag kezd kiválni. A reakcióelegyet 20 percig 0 °C-on erősen keverjük, majd 15 ml 0 °C-ra hűtött acetont adunk lassan hozzá, és a keverést 0 °C-on még 20 percig folytatjuk. Az így kapott szuszpenziót szűrjük, a szűrőn levő anyagot hideg acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 0,345 g nyersgyapjú-színű port kapunk. Ezt az anyagot kismennyiségű 0,05 mólos 7-es pH-jú foszfát-pufferben oldjuk és rövid, fordított fázisú Cis BondaPak típusú oszlopra visszük. Vízzel eluálunk és a megfelelő frakciók liofilizálása után 0,255 g világossárga színű szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot az előbbiek szerint újra kromalografáljuk és a liofilizálás után 0,195 g tiszta (IV) képletű vegyületet állítunk elő világossárga kristály formájában. Termelés: 60%. HJ—NMR (D20): 6 8,58, 7,83 (ABq, J = 6,4 Hz, 2H), 7,87 (s, III), 4,32-3,95 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,32 (dd, J, = 2,6 Hz, J2 = 6,1 Hz, 1H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H). IR(KBr): 1757, 1590 cm-1. UV (foszfát-puffer, pH = 7,4): 296 nm (e 7446). 3. példa [(C) reakcióegyenlet] 0,582 g (0,0015 mól) (V) képletű allil-észter 15 ml száraz acetonitrillel készített oldatához -5 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában 0,178 ml (1,575 mmól) trifluor-metánszulfonsav-metil-észtert adunk. 15 perc múlva az elegyhez 0,035 g (2 mól%) tetrakisz[trifenil-foszfm]-palládium és 0,035 g trifenilfoszfin 1 ml metilén-kloridda] készített oldatát, majd további 5 perc múlva 0,131 ml (1,575 mmól) pirrolidint adunk. Az így kapott eiegyet 0 °C hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 30 ml 0 °C-ra hűtött acetont adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 C-on 15 percig erőteljesen keverjük és a kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, hideg acetonnal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 0,520 g nyersgyapjú-színű port kapunk. A szűrlctet éterrel hígítjuk, így további 0,041 g nyers terméket kapunk. Az egyesített szilárd anyagokat kis mennyiségű 0,05 mólos 7.4-es pH-jú foszfát-pufferben oldjuk, és fordított fázisú Cj8 BondaPak típusú oszlopra visszük. Vízzel, majd 2% scetonitrilt tartalmazó vízzel eluálunk, majd liofilizálunk. Így 0,413 g (VI) képletű vegyületet állítunk elő sárga, szilárd anyag formájában. Termelés: 76%. H1—NMR (DjO): 5 8,55, 7,76 (ABq, 1 = 6,3 Hz, 2H), 7,81 (s, III), 4,4-3,7 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,16 (s, 311), 3,47-3,14 (m, 211), 2,73 (s, 311), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 7,3 Hz, 3H). IR(KBr): 1750, 1595 cm-1. UV (foszfát-puffer, pH = 7,4): 293 nm (e = 7170). 4. példa [(D) reakcióegyenlet] 10,00 g (26,7 mmól) (VII) képletű alllil-észter 100 ml acetonitrillel készített jéghideg szuszpenziójához 3,17 ml (28,05 mmól) trifluor-metánszulfonsav-metil-észtert adunk. A kapott homogén sárga oldatot 20 °C-on keverjük. Az oldatiioz 350 mg (1,33 mmól) trifenil-foszfin és 770 mg (0,66 mmól) tetrakisz[trifenil-foszfin]-palládium 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát adjuk részletekben, majd a reakcióelegyet 5 percen át keverjük, és ezt követően 5 perc alatt 2,4 ml (28,05 rnmcl) pirrolidin 15 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk hozzá. Megindul a kristályosodás, a kapott sűrű szuszpenziót 0 C hőmérsékleten 10 percen át keverjük. A reakcióelegyhez 150 ml előre lehűtött acetont adunk és 15 percen át keverjük. A képződött sárga, szilárd anyagot elkülönítjük és kétszer 60 ml acetonnal mossuk. Szárítás után a sárga, szilárd anyagot 50 ml 0 C-ra hűtött hideg metanollal 30 percen át keverjük. Az így kapott nyersgyapjú-színű pépes anyagot szűrjük, részlegesen szárítjuk, és 20 ml hideg vízben oldjuk. A kapott eiegyet gyorsan szűrjük és a szűrlethez 100 ml hideg etanolt adunk. Az eiegyet körülbelül 10 percig 0 C-on keverjük, amikor is kristályosodás indul meg, az így kapott eiegyet még további 1,3 órán át keverjük. A szilárd anyagot elkülönítjük és finom vákuumban 3 órán át szárítjuk. így 4,82 g (Vili) képletű vegyületet állítunk elő. Termelés: 51,8%. 5. példa [(E) reakcióegyenlet] 12,63 g (33,707 mmól) (IX) képletű allil-észter 124 ml acetonitrillel készített oldatához 0—5 °C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában cscppcnként 4,055 ml (35,349 mmól) trifluor-metánszulfonsavnretil-észtert adunk. A világossárga színű reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
