198128. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerkészítmények előlllításár, liposzómákat tartalmazó vizes diszperzió vagy száraz készítmény alakjában
15 Í9S 126 16 A találmány szerint előállított liposzómák vizes diszperzióinak az is az előnye, hogy kis dózisokban alkalmazott hatóanyagok jutnak a receptorokhoz ás ott terápiás hatást fejthetnek ki, vagy nagyobb dózisok alkalmazásakor a nemkWátit mellékhatások elkerülhetők. A fenti, liposzómák formájában bezárt állapotban lévő muramil-peptid- vagy lipopeptid-tipusú immunmodulátorok előnyös dózisa mintegy 0,01 —10mg/kg testtömeg/adag. Liposzóma-formájú llmfokinek, például humán gamma-interferon vagy keverékeket tartalmazó MAF előnyös dózismennyisége körülbelül 100—100 000 egység/ml gamma-interferon vagy MAF. A találmány gyógyszerészeti keverékekre is kiterjed, különösen szintetikus, alapvetően tiszta (I) és (II) általános képletü foszfolipidek homogén keverékeire, főleg az. (I) és (II) általános képlett! foszfoüpideket kb. 10:90 — kb. 50:50 mól% arányban tartalmazó keverékekre. Előnyben részesítjük a 30:70 mól% keverékarányt. E keverékek vizoldckony hatóanyagot tartalmazó vizes fázisban lévő liposzómák előállítására használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények, illetve a fenti keverékek például úgy állíthatók elő, hogy a) szintetikus, alapvetően tiszia (I) és (II) általános képletü foszfolipidekből és biológiailag aktív iipofil hatóanyagból vagy hatóanyagkeveiékböl homogén keveréket készítünk ás a liposzómák előállítása céljából a homogén keveréket vizes fázisban diszpergáljuk, vagy b) szintetikus, alapvetően tiszta (I) és (II) általános képletü foszfolipidekből homogén keveréket készítünk és liposzómák előállítása céljából a kapott homogén keveréket egy biológiailag aktív vízoldékony hatóanyagot vagy hatóanyagkeveréket tartalmazó vizes fázisban diszpergáljuk, és a kapott vizes diszperzió pH-ját szükség esetén 7,0-7,8-ra állítjuk be és — kívánt esetben — e kapott liposzómákat feldúsítjuk és/vagy elkülönítjük. A homogén keveréket például film- vagy előnyösen liofílízátunvképzés útján állítjuk elő. A. filmképzés az. a) eljárás szerint történhet az (1) és (II) általános képletü szintetikus foszfolipid és a Iipofil, bezárandó hatóanyag vagy hatóanyagkeverék feloldása útján, vagy a b) eljárás szerint az (I) és (II) általános képletü szintetikus foszfolipideket alacsony oivadáspontú oldószerben feloldva és az oldószert eltávolítva. A film előállítására alkalmas oldószer kiválasztása a lipidkomponensek és a zárványvegyületek oldhatóságától függ. Filmképz.és útján előállítandó homogén keverék készítéséhez alkalmas oldószerek például az alacsony forráspontú és olvadáspontú (0 °C alatt), szubsztiíuálatlan vagy szubsztituált, például halogénezett, alifás vagy cikloalifás szénhidrogének, például «-hexán, ciklohexán, metilén-klorid vagy kloroform, alkoholok, például metanol, rövidszénláncú alkánkarbonsav-észterck, például etil-acetát, vagy éterek, például dieíil-éíer, vagy ilyen oldószerek elegyei. Az oldószert vákuumban, előnyösen nagyvákuumban, vagy inert gázzal, például nitrogénnel való kifúvatással távolítjuk el. A liofdizátum-képzést az a) eljárás szerint ügy hajtjuk végre, hogy az (I) és (II) általános képietű foszfolipidek és a Iipofil, bezárandó anyag vagy anyagkeverék oldatát liofilezzük, vagy a b) eljárás szerint az (I) és (II) általános képietű foszfolipidek nagy oivadáspontú, szerves oldószerrel készült oldatát liofilezzük, a 2,818,655 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásban megadott módon. Fagyasztva szántásnál például a metanol-, etanolvagy aceton-szárazjég-keverékek hőmérsékletén a használt oldószerek, a lipidkomponensek ás a zárványvegyületek szilárd haímazáliapotúak; alkalmas oldószerek például a 0 °C-náI magasabb oivadáspontú szerves oldószerek, például jégecet, benzol vagy dioxdn, különösen fere-butanol. Homogén keverékek a foszfolipidek és a Iipofil zárványvegyületek szerves oldószerrel, például kloroformmal készült oldatának porJaszíásos szárításával is előállíthatók. ilyen módon poralakú keverékeket kapunk. Homogén keverékek készítéséhez az (1) és (II) általános képietű foszfolipideket körüibeiül 10:90- től 50:50 mól%, különösen 30:70 niól% keverési arányban alkalmazzuk, A zárványvegyületeknek a iipidek összmennyiségére vonatkoztatott hozzávetőleges keverési aránya körülbelül 0,001—1,0:1,0, előnyösen 0,005-0,1 :1,0 mól közé esik. Például a vizes fázist - melyhez az a) eljárás szerint hozzáadjuk az (I) és (II) általános képietű foszfolipidek és iipofil zárványvegyület(ek) homogén keverékét, vagy a b) eljárás szerint tartalmazza a vízoldékony zárványvegyülete(ke)t és amelyhez már hozzáadtuk az (I) és (II) általános képietű foszfolipidek homogén keverékét - rázás (például Vortex-kevcrő) vagy keverés útján diszpergáljuk. A liposzómák képzése - amelyek nagyok, kicsik, uniiamellárisak vagy multilameÜárisak lehetnek— spontán történik („spontaneous vesiculation”), azaz külső energiaközlés nélkül és nagy sebességgel. A homogén keveréknek mintegy 0,1-50 tömeg%-a, előnyösen 2-20 tömeg %-a (a vizes diszperzió összsúlyára vonatkoztatva) diszpergálható a vizes fázisban. A savas vagy lúgos kémhatású vizes diszperziókat például pH 7,0-7,8-ra, előnyösen pH 7,2—7,4-re pufferoljuk. Előnyösen a fenti pH-ra beállított vizes fázisban végezzük a diszpergálást. Az a) eijárás különösen akkor alkalmas, ha Iipofil és vízben rosszul oldódó hatóanyagokat kell liposzómák formájában „bezárni”, például muraniil-di- vagy -tripeptideket. A b) eijárás akkor előnyös, amikor vízoldiiató Íratóanyagokból, például Cytnrabinból vagy trifoszfamid-típusú citosztatikumokból kell üposzóniakeveréket előállítani. A vizes liposzóma-keverékek formájában lévő, találmány szerinti gyógyszerkészítmények számos más, már ismertté vált .eljárássá! is előállíthatók, például szokványos módon az (I) és (II) általános képietű foszfolipideket és a zárványvegyületeket tartalmazó vizes diszperzió ultrahangos kezelésével, infúziós módszerrel vagy fordított fázisú lepárlással. A diszpergálást körülbelül 36 °C alatt, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Ha a bezárandó vegyüleíek érzékenysége megkívánja, az eljárás hűtés köz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
