198125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás középfülgyulladásban alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására
198 i25 Találmányunk szerinti eljárás olyan gyógyszerkompozíciók előállítására vonatkozik, amelyek a középfülgyulladásban, különösen krónikus otitis médiában szenvedő betegek állapotának javítására, a középfül egészséges állapotának visszaállítására alkalmasak. A krónikus otitis media különösen felnőttkorban, de gyermekkorban is a népesség viszonylag jelentős százalékában előforduló betegség. Korai felismerése és helyes kezelése nemcsak az akut szövődmények elkerülését, hanem a későbbi nagyothallás és süketség elkerülését is szolgálja. Az összes nagyothallók közei egynegyedében a hallásromlás gyermekkori otitisekre vezethető vissza, amelyek gyakran fertőző betegségekkel kapcsolatosan fejlődtek ki. Azoknál a gyermekeknél, akik gyakran szenvednek otitis médiában, nagyobb százalékban találunk subakut és krónikus otitist is. Alapvető jellemzői közé tartozik a dobhártya folytonossági hiánya, a dobüregi elváltozások, visszatérő fellángolások. A gyulladást követő általános reakciók közepette a helyi tünetek manifesztáltak vagy latensek lehetnek. E folyamatok kezelés hiányában életveszélyes szövődményekhez is vezethetnek. A mezotimpanális krónikus otiiisben a nagy' és centrálisán elhelyezkedő dobhártya perforáció, bő mukózus váladékozás és nyálkaliártya-proliferáció a jellemző. Igen könnyen kialakul csontkárosodás, illetve idült mastoidis. A váladékból jellemzően kitenyészthető mikroorganizmusok a Staphylococcus és a Pseudomonas genusokba tartoznak. Az epitimpanális krónikus otitisben kisebb és marginálisan elhelyezkedő perforáció, dobüregi hámmetaplázia és kisebb mértékű váladékképzés a jellemző, mely váladék igen sűrű, gyakran gennyes és általában bűzös. A hallójárat elszarusodó laphámja bekúszik a dobüregbe és elfoglalja az ott lévő nyálkahártya helyét, majd a folyamatos leválások folytán hámsejtmasszát űn. gyöngydaganatot képez. Ez a sűrű massza tönkreteszi a dobüreg csontos képleteit, végül is életveszélyes szövődményeket okozhat. Az ilyen esetekben fellépő gyulladás nemcsak a nyálkahártya folyamata, Iranern a csontra Is mindig rátérjed. A krónikus otitis media e formájában a fdüifertőzés is jellemző. A krónikus otitisek jellemzője ily módon a felsorolt esetekben az, hogy dobhártya folytonossági hiány következtében a dobüreg szabadon érintkezik a külvilággal és a kóros folyamatok előrehaladtával irreverzibilis dobhártyakárosodás, ezáltal gyakran nagyfokú halláskárosodás jön létre, ami a megbetegedés időtartamával párhuzamosan fokozódik. A gyulladásos folyamatok következtében a dobhártya teljesen el is pusztulhat. A gyógyászatban korábban az ilyen típusú megbetegedésekre bórsav, alkohol, hidrogénperoxíd, ezüstnitrát, triklórecetsav, uitraseptil, balzsamikum vagy kloramfenikol tartalmú fülcseppeket javallottak, amelyek csak a tüneti kezelés feltételeit, illetve a másodlagosan fellépő felülfertőzés tüneteit tudták megszüntetni. Nem voltak alkalmasak azonban arra, hogy elősegítsék a váladék, illetve a gyöngydaganat fokozott mérvű eltávolítását és egyidejűleg abakteriális és gombás fertözötíscget megszüntessék. A forgalomban lévő külföldi készítmények e cél elérésére nem alkalmasak. Az Otosporin márkanevű füícsepp alkalmazása perforált dobhártya esetén kifejezetten kontraindikált. Célul tűztük ki eljárás kidolgozását olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek perforált dobhártya esetén adekvát, mukoiitikus és/vagy keratoiiíikus hatással rendelkeznek, emellett a fertőző mikroorganizmusok — baktériumok és gombák — hatását is vissza tudják szoritani. Találmányunk szerinti eljárás alapvető felismerése az, hogy s/ulfhidril csoportot, vagy csoportokat tartalmazó vegyüleíeket mukoliiikus, illetve keratolitikus hatásuknál fogva sikerrel lehet alkalmazni — más általánosan ismert hatóanyagok mellett — krónikus otitis médiában szenvedő betegek gyógyítására. A szulfhidri! csoportot tartalmazó vegyülcte.k mukoiitikus hatását légzőszervi megbetegedések gyógyítására már számos formában leírták. Több gyógyszerkészítmény is forgalomba került ilyen hatóanyaggal többek között a Mucomyst, Mucolyticum Lappe, Fluimucil, Aihron, Acetein, Mucosolvin elnevezésűek. A szulfhidri! csoportot tartalmazó vegyüietek felhasználása a mucus viszkozitásának csökkentésében ily módon számos esetben bizonyítást nyert, legyen szó akár orális, lokális vagy parenterális kezelésről. A legáltalánosabban alkalmazott szujfhidril csoportot tartalmazó vegyidet az acetil-cisztein LD50 értékeit tekintve orális alkalmazáskor — kielégíti a követelményeket. kutya LD50 1000 mg/kg patkány LD50 6000 mg/kg egér LD50 3000 mg/kg A légzőszerv! megbetegedések vizsgálatakor a mucus viszkozitásának csökkenésével egyidejűleg megnehezül a baktériumflóra implantációja, továbbá igen lényeges megfigyelés az is, hogy szulflűdrilcsoportot tartalmazó vegyüietek jelenlétében a baktériumok sem tokozódást, sem más morfológiai elváltozást nem mutatnak A jelenségek magyarázata a tiolvegyüictek hatásmechanizmusában van, konkrétan abban a kicserélődési reakcióban — ami lévén proteoiiíikus hatás — ahogyan azok a peptidíáncokat egymástól szétválasztják. Találmányunk szerinti eljárás alapját az a megfigyelés képezi, hogy a légzőszervi megbetegedésekhez hasonlóan a krónikus otitis médiában is erősen viszkózus - gyakran a perforált dobhártyán át Is kifolyni képtelen — magas fehérjetartalmú, az esetek legtöbbjében, felülfertozötí váladék keletkezik. Kísérleteink során azt a meglepő eredményt kaptuk, hogy a szuifhidrilcsoportot tartalmazó vegyüietek in vitro az ilyen típusú váladék viszkozitásának gyors és jelentős mérvű csökkentésére képesek. A betegektől vett fülváladékok például acetil-cisztein jelenlétében pH 6,5—7,5 értéken in vitro rövid idő alatt elfolyósodnak. További kísérleteink, amelyekben a gyulladás, felülfertőzés és a szuifhidrilcsoportot tartalmazó 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
