198125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás középfülgyulladásban alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására
3 198 125 4 vegyületekkel szemben fellépő inkompatibilitást vizsgáltuk, azokra az eredményekre vezettek, hogy a szulfhidrilcsoportot tartalmazó, eltérő szerkezetű vegyülctek kombinálhatók antibaktcriális, antifungális, aspecifikus gyulladásgátló és adott esetben keratolitikus hatóanyagokkal. Ezek alapján az irodalomban is leírt megfigyeléssel összhangban azt tapasztaltuk, hogy a reaktív szulfhidril csoportot tartalmazó vegyületek nem kívánt reakcióba léphetnek aldehidekkel, epoxidokkal, laktor.okkal és bizonyos beta-laktámokkal is. [Eur. J. Respir. Dis. 61, Suppl., 111, 151—7 (1980)]. Azonban egyes antibiotikumok gyomorból történő adszorpcióját a szulfhidrilcsoportot tartalmazó vegyületek, különösen az acetil-císztein, nem befolyásolja hátrányosan. Ezen antibiotikumok közé tartozik az amoxicillin, doxiciklin, vagy az eritromicin is. A cefalexin esetén bizonyos fokú, de nem szignifikáns retardáció tapas/.talliató, de ha relative savas pH-t biztosítunk, akkor ennek foka is csökkenthető. Ezek alapján kialakíthatónak véltünk olyan körülményeket, amelyekben a szulfhidrilcsoportot tartalmazó vegyületek a felsorolt antibiotikumokkal egy készítményben jelen képesek lenni. M. F. Parry et. al. megfigyelése szerint [J. Gin. Microbiol 5, !, 58—61 (1977)] a szulfhidrilcsoportot tartalmazó vegyületek, különösen az acetil cisztein gátolni képes bizonyos Gram(+) és Gram(—) baktériumok növekedését, közéjük értve a Pseudomonas aeruginosát is. Az alkalmazott vizsgálati körülmények között az acetil-cisztein bizonyos béta-laktámokkal in vitro körülmények között szinergista hatást mutat. Vizsgálataink a következőkben arra az eredményre vezettek, hogy a szulfhidril csoportot tartalmazó vegyületek közül az N-acetü-L-eisztein, illetve annak farmakológiailag elfogadható sói, mint nátrium-, ammonium sója vagy cink-merkaptidja adja a legjobb eredményt, de mukolitikus hatás mutatható fel olyan vegyületek alkalmazásakor is, mint ditioerithrol, disulfiram, dimerkaptosuccinat, glutation, penicillamin vagy karbocisztein is. A gyulladáskor fellépő bakteriális fertőzöttség leküzdésére a dermatológiai kezeléskor általánosan alkalmazott kemoterápiás szerek alkalmazására kerülhet sor. Ezek közé tartoznak: neomicin, polimixin 3, gentamicin, tobramicin, kanamicin, paromomicin, tetracikiinek, Sdoramfenikol, nitrofurazon származékok, tirotricin, fuzidsav, amfomicin, penicillin származékok és cefalosporin származékok. A gyulladáskor egyidejűleg fellépő gombás fertőzöttség leküzdésére az általánosan használt gomba elleni kemoterápiás szerek közül az alábbiak alkal mázhatok: nistatin, amfotericin B, pimaricin, variotin, clotrimazol, míconazol, econazol, tolr.aftat, ciklopiroxol-amin, PVP-Jód komplex, ambruticin, amfotericin B-metiiészter, benzil-benzoát, blasticidin S, kandicidin, cikloheximid, griseofulvin, haioprogin, miconazol-nitrát, polioxin D, pirrol-nitrin, sinefungin, tiabendazol, natamicin. Találmányunk szerinti eljárással előállított készítményekben gyulladásgátlóként szintetikus kortikoidokat, hídrokortizont, dexametazont, fiuokinolont, fiudroxicortídot, kortizon-acetátot, triamcinolon-acetonidot, fluorocinolon-acetonidot, mazipredonhidrokloridot, beclometazon-dipropionátot alkalmazunk. A találmányunk szerinti eljárással előállított szekretolitikus és kemolcrapculikus hatású gyógyszerkészítmény legelőnyösebb gyógyszerformája a fülcsepp. A fülcsepp ugyanis könnyen behatol olyan helyekre, ahol a sűrű, viszkózus váladék felgyülemlett és viszonylag könnyen elősegíti annak eltávolítását. A vizsgálataink során legelőnyösebben alkalmazhatónak bizonyult szekretolitikus hatóanyag az N-acctil-L-cisztein egy százalékos vizes oldatának pH-ja 2,0—2,76 között van. Az N-acetil-L-cisztein viszont pH 6,0-8,0 közötti tartományban képes maximális viszkozitáscsökkentő hatás kifejtésére. Amennyiben az N-acetil-L-cisztcin farmakológiailag elfogadható sóit alkalmazzuk, akkor nem ennyire jelentős a pH függés, viszont a mukolitikus hatás mértéke is alul marad az N-aeetil-L-ciszteinhez, viszonyítva [Am. Rev. Respir. Dis. 90, 721—9 (1964)]. Találmányunk szerinti eljárásban a készítményhez hámoldó (keratolitikus) hatású szereket is adagolhatunk, előnyösen tretionint, szalicilsavat és származékait, benzoesavat, rezorcinolt. A Debreceni Orvostudományi Egyetem Fül-, Orr-, Gégeklinikáján felnőtt és gyermek betegek bevonásával vizsgálatokat végeztünk a krónikus otitis médiában és gyakran a subakut otitis médiában szenvedők fulváladékaiban előforduló kórokozók típusainak megállapítására. Vizsgálatainkban bakteriális fertőzöttség szempontjából 510 beteg fülváladékát elemeztük. Eredményeinket az 1., 2. és 3. táblázatok mutatják. 1. táblázat Kórokozók eiŐíorduiási aránya a gyermek anyagban Kórokozó Esetszám Eset % Staphylococcus aureus 92 32,97 Staphylococcus epidermidis 40 14,33 Pseudomonas aeruginosa 33 11,82 Escherichia Coli 28 10,03 Pseudomonas sp. 17 6,09 Klebsiella sp. 17 6,09 Proteus sp. 11 3,94 Bacillus sp. 8 2,86 Streptococcus faecalis 7 2,50 Streptococcus pneumoniae Streptococcus alfa-6 2,15 haemolyticus Streptococcus beta-6 2,15 haemolyticus 5 1,79 Escherichia alkal.-dispar 4 1,43 Haemophylus sp. 3 1,07 Alcaligenes faecalis 1 0,35 Acinetobactcr 1 0,35 279 100 5 10 15 20 25 30 25 40 45 50 55 60 65 3
