198093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán- vagy állatgyógyászati készítményekben alkalmazható kopolimerek és ilyen kopolimereket tartalmazó, a hatóanyagot folyamatosan leadó humán- és állatgyógyászati készítmények előállítására
3 198 09-4 felelő monomereket vagy két, a fentiekben felsorolt biológiailag lebontható lűdrofób polimer vagy monomer elegyét ömledékben, vagy a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, adott esetben az ojtásos kopolimcrizációhoz, polikondcnzádóhoz vagy polladdíeióiioz szokásosan felhasznált katalizátor, előnyösen szerves peroxid, szerves ónvegyület, vagy ásványi savval képezett ón(II)-só jelenlétében, 70— 220 C-on, 2—12 órán át hidrofil polimerrel, éspedig po!i(etilén-glikoJ)-lal, poli(vinilalkohol)-lal, poli(vinilpirro!idon)-nal vagy po!i(etilén-glikoí-mctii-étcr)-rei vagy az azoknak megfelelő monomerekkel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előnyösen Am(BA)n vagy Bm(AB)n általános képletű lineáris tömb-kopolimereket állítunk elő — a képletekben m értéke 0 vagy 1, n egész számot jelent, és A a fentiekben meghatározott hidrofób polimert, míg B a fentiekben meghatározott hidrofil polimert jelenti. A találmány szerinti eljárással, továbbá ABn vagy BAn általános képletű ojtott vagy elágazó tömbkopofimereket is kialakíthatunk — a képletekben A, B és n jelentése a fenti —, amelyekben az A vagy B polimer képezi a vázat, és a vázhoz ojtással n számú B vagy A monomer, illetve polimer kapcsolódik. A találmány tárgya továbbá eljárás a hatóanyagot folyamatosan leadó humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy gyógyhatású anyagot, előnyösen hidrofil polipeptidet, így oxitocint, vazopresszint, adrenokortikotrop hormont (ACTH), epidermisznövekedési faktort (EGF), prolaktint, luliberint, vagy sárgatest-hormont felszabadító hormont (LH-RH), növekedési hormont, növekedési hormont felszabadító faktort, inzulint, szomatosztatint, glükagont, interferont, gasztrint, tetragasztrint, pentagasztrint, urogasztront, szekretint, kalcitonint, enkefalinokat, endorfinokat, angiotenzineket, renint, bradikinint, bacitracinokat, polimixineket, kolisztineket, tirocidineket, gramicidineket, a felsorolt polipeptidek szintetikus analógjait, módosulatait vagy gyógyászatiig hatásos fragmenseit, egysarjú antitesteket, vagy oldható vakcinákat a fentiek szerint előállított, Inimánvagy állatgyógyászati szempontból alkalmazható, amfipatikus, nem térhálós, lineáris, elágazó vagy ojtott tömbkopolimerekkel, amelyek tömeg szerinti átlagos molekulatömege legalább 5000, és adott esetben egy, vagy több egyéb önmagában ismert, humánvagy állatgyógyászati készítmények előállításában alkalmazható segédanyaggal keverjük össze. A találmány szerinti eljárással előállítható tömbkopolimerek hidrofób komponense biológiailag lebontható vagy a nonnális élettani körülmények között hidrolitikusan instabil anyag, hidrofil komponense pedig biológiailag lebontható vagy biológiailag le nem bontható anyag. A találmány szerinti eljárással előállítható tömb-kopolimer, illetve az ezt tartalmazó humán- vagy állatgyógyászati készítmény vízbe, vagy vizes élettani környezetbe helyezve vízfelvétel révén hidrogéné alakul. A „vizes élettani környezet” megjelölésen a melegvérűek testét, elsősorban izomzatút vagy keringési szervrendszerét értjük; megjegyezzük azonban, hogy laboratóriumi vizsgálatok céljaira ezt a környezetet adott esetben élettani pll-crtékre pufférólt, 35—40 C hőmérsékletű vizes folyadékokkal imitálhatjuk. Amennyiben a gyógyhatású anyagot — különösen előnyösen hidrofil polipeptidet - tartalmazó száraz, amfipatikus kopolimcrt vízbe merítjük, vagy vizes élettani környezetbe (élő szervezetbe) helyezzük, a kopolimer hidrofil része vizet vesz fel, és az anyag megduzzad. A vízfelvétel a kopolimer vízben oldhatatlan részei számára inkompatibilis környezetet teremt, és a kopolimer hidrofób részei olyan kapcsoló pontokként hatnak, amelyek gátolják a további vízfelvételt. Ebben a duzzadt, hidratált állapotban a kopolimer mátrix a beágyazott gyógyhatású anyag — például vízben oldható polipeptid — számára átbatolbatóvá válik, és így a gyógyhatású anyag fokozatosan deszorbeálódik a mátrixból. A duzzadás folyamán, valamint a némileg egyensúlyi állapotig duzzadt állapotban megkezdődik a kopolimer hidrofób részének hidrolitikus bomlása. A részlegesen lebomlott kopolimer duzzadóképessége fokozódik, így a hidrolízis folyamán nő a kopolimer ví/fclvctclc, fokozódik a mátrix víy.á11 kilo11uilósága, ami tovább növeli a gyógyhatású anyag des/.orbeálódását. Ez az utóbbi jelenség ellensúlyozza a gyógyhatású anyag koncentráció-csökkenésének Íratását, és biztosítja a hatóanyag folyamatos felszabadulását. A kopolimer összetevőinek megfelelő megválasztásával szabályozhatjuk az egyes fiziko-kémiai átalakulási folyamatokat (duzzadás és hidrogélképződés, a hatóanyag deszorbeálódása, a hidrolitikus bomlás megindulása és fokozódása, a hatóanyagfelszabadulás fokozódása), és így olyan készítményeket alakíthatunk ki, amelyekből a hatóanyag huzamosabb idő alatt folyamatosan szabadul fel. A hatóanyag ideális felszabadulási ütemet úgy is biztosíthatjuk, hogy különböző tulajdonságokkal (például molekulatömeg, molekulatömeg-eloszlás, tömbszerkezet, hidrofil jelleg, bomlási jellemzők, diffúziós sajátságok) rendelkező kopolimereket keverünk össze. A különböző kcpolimerek megfelelő arányú összekeverésével a hatóanyag-felszabadulás ütemét és tartamát tetszés szerint módosíthatjuk. A komponensek fenti tulajdonságainak megfelelő megválasztásával és/vagy megfelelő arányú keverésével olyan kopolimer anyagot is kialakíthatunk, amelyből viszonylag alacsony (100 °C-nál lényegesen alacsonyabb) hőmérsékleteken, egyes esetekben szobahőmérsékleten készíthetők humán- vagy állatgyógyászati készítmények, például implantációs kompozíciók. Ezek a kopolimerek, illetve kopolimer-kombinációk különösen előnyösen alkalmazhatók bőre érzékeny vagy oldószerre érzékeny polipeptid hatóanyagok beágyazására. így például a poli(etilénglikol)-ból, és 37 °C-nál magasabb üvegesedési hőmérsékletű amorf hidrofób polimerekből készített tömbkopolimerck különösen előnyösen alkalmazhatók errs, a célra, mert a poli (etilén-glikol) blokkok lágyítják a hidrofób blokkokat, így a kopolimer viszonylag alacsony hőmérsékleten (esetenként szobahőmérsékleten) is könnyen feldolgozható anyaggá válik. Állás közben azonban a poli(ctilén-glikol) blokkok kristályosodnak, és az anyagkeverékből 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
