198091. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gangliczidszármazékok és az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 198 091 6 felelő spektrumát összehasonlítva látható, hogy a fő különbség a spektrumok között az, hogy a GmjP spektrumában számos csúcs sokkal szélesebb, mint a Gmi spektrumában levő megfelelő csúcsok (a bemutatott spektrumokat egy digitális szűrővel, amelynek vonalszélcssögc azonos az átlagos csúcsszélességgel, minden esetben csillapítottuk). Feltételezéseink szerint a fenti különbségek abból adódnak, hogy a gangliozid molekulák eltérő módon asszociálódnak egymással, mind szilárd állapotban, mind vizes oldatban. Ismert ugyanis, hogy a gangliozidok vízben aggregálódnak [például M. Corti, V.Degiorgo, R. Ghidoni, S. Sonnino és G. Tettamanti: Chemistry and Physics of Lipids 2d, 225—238 (1980)]. Azt is feltételezzük, hogy a GmiP és a Gmi között nincs kémiai különbség, mivel a Gmi? és GM1 elegyének kloroform-mctanol-víz 60:34:6 térfogatarányú elegyben felvett 13 C—NMR-spcktrumában csak egy csúcs-sorozat látható. A GmiP gangliozidokat például cirkuláris dikroizmus vizsgálatban mutatott optikai aktivitásuk, és differenciál kalorimetriás vizsgálat alapján is megkülönböztethetjük a természetben előforduló Gmj gangliozidoktól. A találmány szerinti eljárással előállíthatok a hatóanyagként GmiP gangliozidokat tartalmazó gyógyászati készítmények is oly módon, hogy a találmány szerinti eljárással előállított GmiP gangliozidot a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé formáljuk. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítményekben a gangliozidszármazék mennyisége rendszerint 0,05—100 mg. célszerűen 0,5—10 mg, előnyösen 1 mg. A gangliozidok alkalmazott dózisa rendszerint 0,1 és 500 mg között, célszerűen 0,5 és 50 mg között, előnyösen 0,5 és 10 mg között van naponta, felnőtt ember esetén. A pontos dózis természetesen a kezelendő személy állapotától és az alkalmazás módjától függ. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket például operáció előtt alkalmazhatjuk, a használt altatók — például halothane — által okozott imimmdcprcssz.ív hatás ellensúlyozására; megelőző céllal, gyermekek cclluláris imnuinvédclmcnek fokozására a betegség lefolyása alatt; vírusfertőzések után, bakteriális vagy gombás fertőzések, illetve tumorok kifejlődésének megelőzésére; és immundepressziós állapotok kezelésére, például a rákos betegnek adott citosztatikumok iminundepresszív hatásának ellensúlyozására. A GmiP gangliozidokat más hatóanyagokkal kombinálva is alkalmazhatjuk, megfelelő gyógyszerkészítmények fonnájában. Ennek megfelelően a találmány szerinti eljárás baktériumok, vírusok, gombák és protozoonok, különösen baktériumok elleni rezisztencia fokozására szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A fenti gyógyszerkészítmény egy fenti GmiP monoszialo-gangliozidot és egy antibakteriális, antivirális, antifungális, tumorellenes és/vagy antiprotozoális szert, vagy egy olyan hatóanyagot tartalmaz, amely emlősökben csökkenti vagy fokozza a fagociták aktivitását, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagok mellett. Antibakteriális szerként például benzil-pirimidineket, tetraciklineket, /Maktám antibiotikumokat — például penicillineket vagy ccfalosporinokat —, cukorkomponenseket tartalmazó antibiotikumokat - például aminoglükozid antibiotikumokat — és szuifonamidokat használhatunk a fenti kombinációkban. Az antibakteriális hatású benzil-pirimidinek közül különösen ismertek a trimetoprim, a diaveridin és a tetroxoprim, de egyéb, a fenilcsoportcn egy vagy több, előnyösen három szubsztitucnset tartalmazó benzil-pirimidinek is alkalmazhatók a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben. A szubsztituensek például 1-4 szénatomos alkoxiesoportok - beleértve a szénláncban még egy oxigénatomot tartalmazó csoportokat, például a metóxi-etoxi-csoportokat is —, 1- 4 szénatomos alkilcsoporlok, 2—4 szénatomos alkcnilcsoportok, 1-4 szénalomos tio-alkil-csoporlok, halogénatomok, adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált aminocsoportok, vagy egyéb ismert szubsztituensek lehetnek. A tctraciklinck közül például a tetraciklin, oxitctraciklin, doxicikbn, klór-tetraciklin, demetii-klórteíraciklin vagy tetracíklin-fos/fát-komplex alkalmazhatók a találmány szerinti kombinációkban. A penicillinek közül alkalmazhatók a természetes penicillineken kívül a félszintetikus penicillinek is, például a penicillinváz 6-os helyzetében acil-aminooldaliáncot tartalmazó penicillinek. Különösen alkalmasak a találmány szerinti gy úgy szer készítmények előállítására az ampicillin, amoxicillin, azidocillin, telempiciliin, karbemeillin, tikarcillin, piperacillin, oxacillin, azlocillin, mezocillin, hetacillin, ílukloxacilíin, kloxaciilin és benzil-penicillin. Cefalosporínként megfelelnek mind a fermentálással előállított termékek — például cefalosporin C —, mind a félszintetikus úton előállított termékek, mint például a cefalosporinváz 7-es helyzetében acil-aminooldalhíncot tartalmazó vegyületek, így a ccfadin, cefoxitin, cefamandol, cefamicinek, cefaloridin, cefaiexin, cefalotin, cefuroxim, cefaloglicin és cefaprimnátrium. A többi (3-laktám antibiotikum a szakirodalomból jói ismert. Az aminoglükozid antibiotikumok közül különösen előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a streptomicin, eritromicin, karbomicin, a kanamicinek, amicetin, gentamicin és oleandomicin. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható szulfonamidok közül a szulfanilamidot, szulfadiazint, szulfametisazolt, szulfapiridint, szulfatiazolt, szulfame.razint, szulfametazint, szulfioxazolt, szulformetoxint, 2-(p-amino-benzol)-szulfonamid-3- metoxi-pirazint (Kelázina), p.p1-diamin o-difenil-szulfont, amino-p-toluolszulfonamidot, 5-szulfanil-amido-2,4-dimctil-pirimidint, 4-(Nl-aoetii-szulfanii-aimdo)-5,6-dimetoxi-pirimidint,3-szuifanil-amido-4,5-dimeülizoxazolt, 4-szulfanil-amido-5-metoxi-6-decil-oxi-pirimidint, szulfamonometoxiní, 4-p-(9-hidroxi-kinolinil-4-azo)-feníl-szulfaiiil-amido-5,6-dimetoxi-piridint, szulfaditnetoxint, szuifadimidint, szulfamoxolt, szulfadoxint, szulfaguanidiiit, szulfatiodimetoxint, szulfa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
