198087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás disztamicin származékok, ill. poli-pirrol-2-karboxamido származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 198 087 8 kloroform/metanol 75 :25 arányú elegy ét alkalmazva 310 mg (hozam: 43 %) N-deformU-N-[N,N-bisz(2-klóretil)]-disztamicin A-hidrokloridot kapunk. UV adatok: Amax (95 %-os EtOH), (e): 245 (21139), 309 (21273) mii. MS adatok: m/e (f.d.): 578 M++l, 559 M+-NHÍ, 505 M+—CHC1, 452 M++ + 1—2 (CH2CH2CI). A szabad bázis molekulasúlya = 557. NMR adatok (DMSO-d6) delta: 2,64 (2H, triplctt), 3,2—3,8 (10H, mulliplett), 6,40-7,25 (6H, multiplett), 8,20 (H, triplett), 8,62 (2H, szingulett), 8,90 (2H, szingulett), 9,78 (211, szingulett), 9,88 (H, szingulett). 3. példa 0,132 g N-deformil-disztamicin A-hidroklorid 2 ml DMF-fcl és 78 mg 2,4,5-triklór-fcml-N-metil-N-nitrozo-karbamáttal [amelyet a J. Mod. Clicm. 25, 178 (1982) közleménynek megfelelően állítunk elő] készült jéggel hűtött oldatához hozzácsepegtetjük 0,041 ml diizopropil-etil-amin 2 ml DMF-fe! készült oldatát. A kapott keveréket 40 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, majd a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítva 62 mg (hozam: 42%), N-deformil-N-[N'metil-N'-nitrozo-karbamoil]-disztamicin A-hidrokloridot kapunk. UV adatok: (95%-osEtOH) Amax e 239 21611 306-8 28207 ÍR adatok (KBr): v [cm-1] 3500-2800, 2500-2200, 1460, 970,660. NMR adatok (DMSO-dő) delta: 2,63 (2H, multiplett), 3.17 (3H, szingulett), 3,48 (2H, multiplett), 3,81 (3H, szingulett), 3,84 (3H. szingulett), 3,87 (3H, szingulett), 6.90- 7,27 (6H, multiplett), 8.17 (1H, széles triplett), 8,62 (2H, széles triplett), 8,98 (211, br), 9,86 (1H, széles, szingulett), 9,93 (III, széles, szingulett), 10,66 (1H, széles, szingulett). Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi vegyületet: N- deformil-N-[N'-(2-klór-etil)-N nitrozo-karbamoil]disztamicin-A-hidroklorid. NMR adatok (DMSO-d6) delta: 2,61 (2H, triplett), 3,50 (2H, dublett triplett), 3,65 (2H, triplett), 3,81 (3H, szingulett), 3,86 (3H, szingulett), 3,89 (3H, szingulett), 4,19 (2H, triplett), 6.90- 7,25 (611. multiplett), 8.18 (1H, triplctt), 8,56 (2H, szingulett), 8,94 (2H, szingulett), 9,88 (1H, szingulett), 9,93 (1H, szingulett), 10,93 (1H, szingulett). UV adatok (95%-os EtOlI): >„„„240 e = 30286 Amax310 e = 42783 4. példa 153 mg (2R,3R)-3-metil-oxirán-kaibonsav 4 ml száraz TUF-fcl készült és —10 °C hőmérsékletre hűtött oldatához hozzáadunk 0,165 ml N-metil-morfoiint, majd 0,184 ml pivaloil-kloridot. A kapott szuszpenziót —20 °C hőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd az egész keveréket hozzáadjuk 500 mg N-deformil-disztamicin A 10 ml DMF-fel, és 80 mg NaHCO.vtal készült hűtött oldatához. A keveréket 30 percen át 0 °C hőmérsékleten, majd 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítva a keveréket szárazra párolva, majd a maradékot Si02-n kromatografálva (oldószer CI1C1., 80/CIUO1! 20) 280 mg (hozam 5l%)N-dcfonnil-N-l3-meliI-(2R,3R)oxirán-l-karbonilj-disz tanúéin A-hidrokloridot kapunk. NMR adatok (DMSO-d6) delta: 1,26 (3H dublett), 3,3 (1H, multiplett), 3,60 (1H, dublett), IJ 4,7 Hz (cisz)]. Hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi vcgyületeket: N-dcformii-N-(2-klór-etíl-karboniJ)-disztamicin A-hidroklorid, op.: 160 °C (bomlik). NMR adatok (DMS0-d6) delta: 2,67 (2H széles triplett), 2,75 (2H triplett), 3,52 (211. multiplett), 3,81 (311, szingulett), 3,84 (611, szingulett), 3,87 (2H, triplett), 6,85-7,30 (6H, multiplett), 8,22 (1H. széles triplett), 8,74 (2H br), 9,04 (2H, br), 9,90 (2H, ds), 10,08 (1H. széles, szingulett). UV adatok (95%-osEtOH): A,im241 e=26283 Alnax307 e = 33420 N-deformil-N-(ciklopropil-karbonil)-disztamicin A-hidroklorid. NMR adatok (DMSO-de) delta: 0,75 (4H multiplett). 1,76 (111, multiplett), 2,65 (2H, triplctt), 3,52 (211 multiplett), 3,83 (9H, szingulett), 6,8—7,3 (6H, multiplett), 8,21 (1H, széles, triplett), 8,69 (2H széles triplett), 9,00 (2H, br), 9,88 (2H, széles,szingulett), 10,09 (1H, szingulett). UV adatok (95%-os EtOH): Amax241 e = 28471 Amax3Q9 e = 33125 N-defonnil-N-[l-(aziridin)-karbonil]-disztamicin A-hidroklorid. NMR adatok (DMSO-cl(,) delta: 2,08 (411, szingulett), 2,65 (2H, triplctt), 3,52 (2H, multiplett), 3,70-3,90 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
