198087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás disztamicin származékok, ill. poli-pirrol-2-karboxamido származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 i 98 087 6 tapasztalhatunk. A MIC értek minimális koncentráció, amely meghatározza a citopatikus Itatás egy csökkenését, összehasonlítva a fertőzött kontrollokkal. A vegyületeket akkor tekintjük aktívnak, ha az aktivitás-indexük, amelyet az MxTD/MIC aránnyal számítunk, nagyobb vagy egyenlő mint 2. A találmány tárgyát képező eljárással előállítható (IA) általános képletű vegyületek tumoros sejtekkel szemben citosztatikus hatást mutatnak, így alkalmazhatók például különböző tumorok fejlődésének - például rákos daganatok, például emlőrák, tüdőrák, hólyagrák, vastagbélrák, petefészek- és méhnyálkahártyarák - gátlásában. Egyéb daganatképződések, amelyekre a találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek szintén alkalmazhatók lehetnek, a következők: szarkómák, például lágyszövet - és csont-szarkómák, és hematologikus rosszindulatú betegségek, például leukémiák. A találmány tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek a szokásos módokon adhatók be, például parenterálisan, például intravénás injekció vagy infúzió tonnájában, vagy intramuszkulárisan, szubkután módon, helyileg vagy orálisan. Az alkalmazott dózis a beteg korától, súlyától és állapotától, valamint a beadás módjától függ. Például egy, felnőtt emberek kezelésére alkalmas adag körülbelül 0,1 — kb. 100 mg dózisonként, 1—4 alkalommal naponta, a fenti tartományban változhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények aktív komponensei (I) általános képletű vegyületek, ezenkívül tartalmaznak egy vagy több gyógyszerészeti szempontból megfelelő kötőanyagot is. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket általában szokásos eljárásokat követve állítjuk elő és gyógyszerészeti szempontból megfelelő formában adjuk be. Például az intravénás injekciók, illetve infúziók esetében alkalmazott oldatok hordozóanyagként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen steril, vizes, izotóniás sóoldat, formájában lehetnek. Az intramuszkuláris injekció esetében a szuszpenziók vagy oldatok tartalmazhatnak az aktív komponenssel együtt egy gyógyszerészeti szempontból megfelelő hordozóanyagot, például steril vizet, olívaolajat, etil-oieatot, glikolokat, például propilénglikolt, és kívánt esetben, lidokain-hidroklorid egy alkalmas mennyiségét. A helyi alkalmazás céljára szolgáló készítményekben, például bőrgyógyászati kezelésre használt krémekben, lemosószerekben vagy kenőcsökben az aktívkomponenst szokásos olajos vagy emulgeáló anyagokkal keverhetjük. A szilárd, orális alkalmazás céljára szolgáló gyógyszerkészítmények például tabletták, kapszulák az aktív komponenssel együtt tartalmazhatnak töltőanyagokat, például laktózt, dextrózt, szaccharózt, cellulózt, kukoricakeményítőt és burgonyakemé nyitót; sikosítóanyagokat, például kovasavat, talkumot, sztearínsavat, magnézium- vagy kálcium sztearátot és/vagy polietilén-glikolokat; kötőanyagokat, például keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, karboximetil-cellulózt, polivinil-pirrolidont; szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőt, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményitő-glikolátot; effcrvcscens keverékeket; színezékanyagokat; édesítőszereket; nedvesítőanyagokat; például lecitint, poliszorbátokat, laurilszulfátokat; és általánosságban olyan nem toxikus és farmakológia! szempontból inaktív anyagokat, amelyek a gyógys/.crformulíí/.ásban használatosak. Az ismertetett gyógyszerkészítményeket ismert módon állíthatjuk elő, például keverési, granulálási, tablettázási, cukorbevonat-készítési vagy filmbevonat-készítési eljárások segítségével. Továbbá, a találmánynak megfelelően egy módszert biztosítunk vírusos fertőzések és daganatos megbetegedések kezelésére rászoruló betegek számára, amelynek alkalmazása során az említett betegeket a találmány szerinti kompozíciókkal kezeljük. Az alkalmazott DMSO, THF és DMF jelölések a dimetil-szulfoxid-, tetrahidrofurán és dimetil-formamid rövidítésére szolgálnak. A következő példák illisztrálják, de nem korlátozzák a találmány szerinti eljárást. 1. példa 2 g N-deformil-disztamicin A-dihidroldorid 100 ml metanollal készült és -10 cC hőmérsékletre hűtött kevert oldatához 20 ml elilénoxidot adunk. A reakció lombikot lezárjuk, és az éjszaka folyamán hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A metanolt és az etilén-oxid felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot sósavval mosott sziiikagélcn kromatografálva, elucnskéiil kloroform/metanol 70/30 arányú elegyét alkalmazva 1,32g (hozam: 60%) N-deformil-N-lN.N-bisz(2-lridröxi-eíil]disztamicin A-hidrokloridot kapunk. UV adatok: Xmax(5%-os EtOH). (e): 244 (24140), 306 (27142) nm. MS adatok: m/e (f.d.): 542 M++l, 524 M+-NII3, 471 M++ 1 — NM-CM2-CM2-C nh2 NMR adatok (DMSO-d6) delta: 2,63 (2H, triple«), 3,00—3,30 (4M, multiple«), 3.3 3.7 (611. multiple«), 4,6 (211, triplett), 6,25— 7,26 (6H, multiple«), 7,20 (1H, triplett), 7,62 (2H szingulett), 7,95 (2H, (szingulett), 9,62 (1H szingulett), 9,86 (1H, szingulett) 2. példa 680 mg N-defonnil-N-[N,N-bisz(2-hidroxi-etil]disztamicin A-hidroklorid 7 ml piridinnel készült oldatát 0—5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,21 ml metánszulfonil-klorid 2 ml piridinnel készült oldatával 1 órán keresztül reagáltatjuk. Miután 7 ml metanolt adunk az elegyhez, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, majd a maradékot szilikagélen kromatografálva, eluensként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
