198087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás disztamicin származékok, ill. poli-pirrol-2-karboxamido származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 198 087 4 képletű vcgyülct feleslegét alkalmazva, például kb. 1.1— 2 mól (III) általános képletű vegyület (1 mól) (II) általános képletű vegyület arányát alkalmazva. Az oldószer előnyösen egy inert szerves oldószer, amelyet például a következők közül választhatunk: dialkilszulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, alifás savak diaikil-amidjai, például dimetil-formamid vagy dimetilacetamid, foszforsav-triamid vagy hexametil-foszforamid, vagy például dioxán vagy dimetoxi-etán. A dimetil-fonnamid (DMF) különösen előnyös oldószer. A reakció hőmérséklete kb. — 10°C — kb. 25 °C között változhat, a 0 °C különösen előnyös hőmérséklet. A kívánt reakcióidő kb. 0,5 óra — kb. 6 óra intervallumban változhat. A (IV) általános képletben Z' kilépőcsoport lehet például halogénatom, például klóratom vagy brómatom, vagy imidazolilcsoport vagy fenoxiesoport. (II) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vcgyülettel történő reakcióját előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre, előnyösen (IV) általános képletű vegyület feleslegét alkalmazva, például 1.1— 2 mól (IV) általános képletű vegyület 1 mól (II) általános képletű vegyidet arányát alkalmazva. Az oldószer előnyösen egy inert szerves oldószer, amelyet a következők közül választjuk; dialkil-szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid, alifás savak diaikilamidjai, például dimetil-formamid, heterociklusos aminok, például piridin, alifás alkoholok és víz. A DMF különösen előnyös oldószer. A reakció hőmérséklete körülbelül —50 °C — kb. 50 °C közötti tartományban változhat. A szükséges reakcióidő körülbelül 0,5 óra - 24 óra közötti intervallumban változhat. Ha (V) általános képletben X jelentése egy halogénezett alkilcsoport, akkor az előnyösen klór-metilcsoport vagy bróm-metil-csoport. (II) általános képletű vegyületek (V) általános képletű vegyülettel történő reakcióját előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre, előnyösen (V) általános képletű vegyület feleslegét alkalmazva, például kb. 25 mól — kb. 50 mól (V) általános képletű vegyület (1 mól) (II) általános képletű vegyülarányt alkalmazva. Az alkalmazott oldószer lehet például víz, egy alifás alkohol, például metanol vagy etanol, egy alifás karbonsav, például ecetsav, egy alifás sav díalkilamidja, például dimetil-formamid, vagy egy dialkilszulfoxid, például dimetil-szulfoxid, dioxán vagy dimetoxi-etán. A metanol különösen előnyös oldószer. A reakció hőmérséklete kb. -20 °C — kb. 25 °C közötti intervallumban változhat. A szükséges reakcióidő kb. 2 óra - kb. 48 óra közötti tartományban változhat. (VI) általános képletű vegyület (1) általános képletű vegyületté — a képletben R jelentése —N általános képletű Rt csoport, a képletben R6 és R7 jelentése a fentiekben megadott — történő átalakítása a szerves kémiában általában használt reakciókkal lehetséges. így például egy (VI) általános képletű vegyületet re agái tathatunk halogénező ágensekkel, például halogénekkel, például klórral vagy brómma! vagy tionilhalc gcnidekkcl, például tionil-kloriddal, amely reakció (1) általános képletű vegyületet eredményez, a képletb ni ^Rí R jelentése — N általános képletű Rt csoport, a képletben F 6 és R7 jelentése a 2-cs helyzetben halogénatommal, például klóratommal vagy brómatonunal szubsztituált etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek sóvá történő átalakítása ismert eljárásokkal történhet. A (II) általános képletű vegyiileteket ismert eljárásokkal, például azokkal állíthatjuk elő, amelyeket disz'amicin-származékok előállítására írtak le a következe irodalomban: Gazz. Chim. Ital. 97, 1110 (1967). A (III) általános képletű vegyületek ismert vegyületek és például a következő irodalomnak megfelelő eljárással állíthatók elő: J. Med. Chem. (1982), 25, 178 -182. A (IV) és (V) általános képlelű vegyületek szintén ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből ismeri eljárásokkal állíthatók elő. Különösen például a (IV) által ínos képletű vegyületek vagy kereskedelmi forgalo nban hozzáférhető vegyületek vagy konvencionális úton, a karboxi-anya-vegy illetek aktiválásán keresztül állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban hozzáférhető vegyületek. A találmány tárgyát képező eljárással előállítható (IA) általános képletű vegyületek vírusellenes és daga latellenes szerekként használhatók. Figyelemreméltó hatásosságot mutatnak abban, hogy beavatkoznak a patogén vírusok szaporodási akti\ itásába és megvédik a szöveti sejteket a vírusfertőzésektől. Például aktivitást mutatnak DNS-vírusokkal szemben, mint például a herpcszvírusokkal — például herpes simplex és herpes zoster —, adenovírusokkal és retrcvírusokkal szemben, mint például sarcomavírusak, például egér sarcoma-vírus, illetve leukémiavírusak, például Friend leukémia-vírusok. így például a herpeszvírusok, Coxsackie-virusokat, és légzési syneytiális vírusokat a következő folyékony közegben teszteltük. A vegyületek 200—1,5 mcg/ml közötti koncentrációjú kétszeres sorozat-hígításait két példányban, 0,1 ml/üreg mennyiségben 96 üregen szétosztottuk mikrotányérokon, szövettenyésztés céljából. Rögtön hozzáadtunk 0,1 ml/üreg mennyiségben sejt-szuszpenziókat, (2X105 db sejt/ml) amelyek vagy fertőzésmentesek voltak citotoxieitás-konlroll céljából vagy körülbelül 5X10-3 TCID50 vírus/sejt mértékben fertőzöttek voltak. 3-5 napon át 37 °C hőmérsíkleten, 5% koncentrációjú C02-ben való inkubálás után a sejtkultűrákat mikroszkópos megfigyeléssel é tékejtük ki, meghatároztuk a Maximális Eltűrt Dóziit (MxTD) és a Minimális Gátló Koncentrációt (MIC) is. A MXTD érték a vegyidet azon maximális koncentrációja, amely sűrűségi és morfológiai szempontból a monomolekuláris rétegek ugyanolyan növekedé ét teszi lehetővé, mint amit a kontrollok esetében 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
