198086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás immunstimuláns acil-tripeptídek előállítására

7

198 086

8

209,4 g (1,1 mól) me/.o-diamino-pimclinsavat 2200 ml vízben oldunk, 2 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 9,0-ig meglúgosítjuk, és jeges fürdőben 10 °C-ra lehűtjük, majd 30 perc alatt hozzáadunk 450,5 g (2,64 mól) benzihklór-formiátot. A hozzáadás folyamán a plf-t 2n nátrium-hidroxid-oldnltal 9,0 értéken tartjuk. 2,5 óra múlva az oldatot 3X 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. A vizes oldatot 10%-os sósavoldattal pH 1,5-ig megsavanyítjuk és kétszer 1 liter etil-acetáttal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, és a kapott olajat szobahőmérsékleten 920 ml kloroformból kristályosítva 170 g (34%) cím szerinti vegyülctet kapunk.

Olvadáspont: 129-133 °C.

IR (infravörös spektrum) (KBr): 2700, 1720, ' 1600 cm-1.

NMR (mágneses magrezonancia spektrum) OVDMSO): del la 7,1-7,4 (m, 1011), 5,2 (s, 411),

4,0- 4,2 (m, 2H), 1,2-1,6 (m, 6H).

[a]D = 0,0 (c= I,2;MeOH).

2. példa

mezo-Diamino -pimdin sa v-di -N- karboxianhidrid

62,0 g (140 millimól) N.N-dibcnzil-oxi-karbonilmezo-diainino-pimeiinsav és 1240 ml vízmentes metilén-klorid szuszpenzióját nitrogénatmoszféra alatt lehűtjük 10 °C-ra, és egy adagban 62 .0 g (300 millimól) foszfor-pentakloridot adunk hozzá. A képződött sarga oldatot 1 óráig 10 °C-on, majd 20 óráig szobahőmérsékleten tartjuk. A szuszpenziót leszűrve, a terméket többször vízmentes metilén-kloriddal mosva, és nagyvákuumban megszárítva 29,9 g (91%) di-N- karboxianhidridet kapunk.

Olvadáspont: 280 °C.

IR (KBr): 3250, 1840, 1760 cm-1.

NMR (D$-DMSO): delta 4,2-4,4 (m, 2H), 1,2-2,0 (m, 611).

3. példa

mező-Diamino-pimelinsav-dibenzil-oxi-karbonilkarbazid-diacetát

1,4 g (8,5 millimól) benzil-karbazátot 4 ml jégecetben oldunk, keverés közben lehűtjük 10 °C-ra, és a képződött iszapos anyagot 1,0 g (4,1 millimól) mezo-diamino-pimelinsav-di-N-karbo.xanhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 2 órán át lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és a képződött olajat éterrel eldörzsölve 2,37 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont. 158—161 °C.

IR (nujol): 2850, 1700 cm-1.

NMR (CDjOD): delta 7,30 (s, 10H), 5,10 (s, 4H),

3,30 (m,2H), 1,5-1,8 (m, 6H).

4. példa

mez >Diamino-pimelinsav-{D)-mono-benzil-oxi-kart onil-karbazid

26,2 g (43 millimól) mc/.o-diamino-pimelinsavdibenzToxi-karbonil-karbazid-diacetát 325 ml metanollal és 750 ml vízzel készült oldatát pH 8,5-ig 2n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük. A kapott oldatot 2200 egység leucin-aminopeptidázzal kezeljük („Sign a Hog Kidney”, Type 111 suspension, Sigma Chemical Company, St. Louis. MO, USA) és szobahőmér ékleten 5 napig keverjük, miközben a pll-t 2n nátrium-hidroxid-oldattal 8,5 értéken tartjuk. A met molt vákuumban eltávolítjuk, és a kapott vizes oldatot 2X200 ml etil-acetattal mossuk. A vizes oldatot H?-21 gyantaoszlopra visszük fel (a HP-21 gyöngy formájú, makrorctikuláris térhálós sztirol/divinil-i)mzol kopoliincr. Beszerzési helye: V.O. F. Corporation, 420 Lexington Avenue, New York, NY). Az os, lopot 2 liter vízzel mossuk, majd a terméket vizes netanollal (50 :50) eluáljuk. Az eluátum bepárlás; után kapott terméket éterrel eldörzsölve, szűrve és szárítva 14,1 g (95%) cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 204-210 °C (bomlás).

IR (nujol): 2200-3600, 1720, 1660, 1580 cm-1.

Nh R (CD3OD): delta 7,45 (s, 5H), 5,20 (s, 2H),

3,50 (n,2H), 1,4-2,1 (in, 6H).

[alD = —16,8 (c= 1,0; AcOH).

5, példa

N ,S' -Dibenzil-oxi-karbonil-mezo-diamino-pimelinsai -mono-benzil-oxi-karboiüikarbazid

11 8 g (35 millimól) mezo-diamino-pimelinsav-(D)mono-bcnzil-oxi-karbonil-karbazidot 270 ml vízmentes matilén-kloridban oldunk, 56.8 ml (280 millimól) bisz( rimetil-szüil)-acetamiddal kezeljük, és szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt 18 óráig keverjük. Az oldatot lehűtjük —15 °C-ra, és 5 percig 15,0 g (88 millimól) henzil-klór-fonniáltal kezeljük. A reakcióehgyet 1 óráig —15 °C-on keverjük, majd 18 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldatot híg sósavoldat al megsavanyítva, 1 óráig keverve, majd leszűrve

13,6 g(64%) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont: 141—145 °C.

IR (KBr): 3300, 1740, 1715, 1685, 1660 cm-1. NMR (CD3OD): delta 7,30 (s, 15H), 5,10 (s, 611),

4,10 in, 2H), 1.40-2,00 (111, 611).

(a]D = +18,2 (c = 0,6; MeOH).

6. példa

Bt nzil-oxi-karboml-inezo-diamino-pimelinsavm~>no-benzil-oxi'karbonil-karbazid

1.0 ml tiszta tionil-klorid-oldathoz az 5. példa szerint előállított vegyület 13,0 g-ját (21 millimól) adjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 óráig kever-5

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65