198082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 23-helyzetben oxocsoportot tartalmazó szteroidok előállítására
3 198 082 4 reagáltatunk, majd egy így kapott (IV) általános képlett! vegyiiletet - a képletben A, B, C, X, R, és R2 jelentése a korábban megadott — először savhalogenidet képező reagenssel, majd egy tercier bázissal, ezután tionil-kloriddal és egy halogéné/,őszcrtcl és végül adott esetben vízzel, aJkanollal vagy morfolinnal — reagáltatunk, és végül egy így kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, C, X, Rí és R2 jelentése a korábban megadott, míg Hal jelentése halogénatom — először egy dehidrohalogénezőszerrel, majd egy oxidativ hasítószerrei reagáltatunk, egy (VI) általános képletű vegyületet kapva. Az (I) általános képletű vegyületek oxidálásához használt erős oxidálószerként például Jones-reagenst (króm- és kénsav elegye vizes oldatban), ón-tetraacetátot, hidrogén-peroxidot vagy kálium-dikromátot használhatunk. A (IV) általános képletű vegyületek továbbreagáltatásához savhalogenidet képező szerként a korábbiakban ismertetett vegyületek valamelyikét, előnyösen tionil-kloridot használunk. A halogénezőszer lehet például maga egy halogén vagy például szulfuril-klorid. Az (V) általános képletű vegyületek továbbreagaltatásához használt dehidrchalogénezőszer egy erős bázikus ágens, például Triton B, azaz a (X) képletű vegyület, vagy egy alkálifém-alkoholát, például nátrium- vagy kálium-etanolát vagy kálium-terc-butilát, vagy pedig nátrium- vagy kálium-amid. Szóba jöhet egy bázis, például nátrium- vagy kálium-bidroxid használata visszafolyató hűtő alkalmazásával, forrásban tartott alkanolban, például metanolban vagy etanoiban, vagy pedig glyme-ben (glikol-monometiléter), de elképzelhető bázikus gyanták, például Amberlite használata is. Az oxidativ hasítószer a (VI) általános képletű vegyületek előállításához vezető legutolsó lépésben ózon vagy egy oxidálószer, például ruténium-oxid vagy mangán-oxid lehet. Ha az (V) általános képletű vegyületeket dehidrohalogénezőszerrel reagáltatjuk, akkor köztiíermékként az (V,) általános képletű vegyületek képződnek, amelyekből azután oxidativ hasítással állíthatók elő a (VI) általános képletű vegyületek. A (VI) általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekből kiinduló előállításánál az A, B, és C gyűrűk funkciós csoportjainak megvédésére, illetve a védőcsoportok lehasítására szolgáló reakciókat végrehajthatjuk a kiindulási (I) általános képletű vegyületeken vagy a szintézis bármely köztitermékén. Abban az esetben, ha valamely (V) általános képletű vegyülettel végrehajtott dehidrohalogénezési reakcióban az acilcsoport mint védőcsoport, például az acetil- vagy a formilcsoport elszappanosítási reakciót szenved, akkor a szabad hidroxilcsoportot tartalmazó termék újra aeilczhctő. például ccctsavanhidriddel piridin jelenlétében. A fentiekben ismertetett reagáltatások során savhalogenid képzésére alkalmas szerként célszerű a tionil-klorid használata. Ugyanakkor ha egy szulíinesoport mint funkciós csoport kialakítása a cél, akkor mindenképpen szükség van a tionil-klorid használatára. így a következő reagensek kombinációjánál: a) savhalogenid képzésére alkalmas szer, b) tercier bázis, majd • c) tionil-klorid az előnyös változatnál, azaz amikor az a) reagens tionilklorid, tulajdonképpen valamely (II) általános képletű terméket reagáltatunk tionil-kloriddal egy tercier bázis jelenlétében. A (IV) és az (V) általános képletű köztitermékek is új vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek ismert vegyületek, egy részük az ismert epesav-sorozathoz tartozik, másik részük ezekből a természetes anyagokból ismert módon előállítható. A (VI) általános képletű termékek a progeszteroncsnládba tartozó termékek. Ezek a termékek értékes gyógyhatású anyagok. Ezek a termékek továbbá kiindulási anyagként szolgálhatnak a (XI) részképletű csoportot tartalmazó dezoxikortizon-származékok vagy a 17-helyzetben más láncot hordozó származékok előállításában. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa (3-a,5-/M l,23-dioxo-3-hidroxi-kolán-24-sav) A lépés: (3-a,5-/?)-3-(acetil-oxi)-l l-oxo-kolán-24-sav Összekeverünk 200 g 3-a-hidroxi-i l-oxo-3-0-kolán- 24-savat és 400 ml ecetsavanhidridet, majd a kapott elegyet 45 °C-ra melegítjük és egyetlen adagban hozzáadjuk 2 g p-toluol-szulfonsav és 20 ml ecetsav elegyét. A hőmérséklet 5 percen belül 63 °C-ra emelkedik. A hőmérsékletet ezután 60 °C-on tartjuk I órán át, majd 55 °C-ra csökkentjük. Ezen a hőmérsékleten 1 óra leforgása alatt beadagolunk 400 ml desztillált vizet. Ezután a reakcióelegyet +10 °C-ra lehűtjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Így 211 g mennyiségben a léjrés címadó vcgyülctét kapjuk. Olvadáspontja: 225 C, tisztasága csaknem 99%. 106 g terméket feloldunk metilén-kloridban, a kapott oldatot szilícium-dioxidra felvisszük és az utóbbit metilén-klorid és etil-acetát 9 :1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 105 g tisztított, 225 °C olvadáspontú terméket kapunk. IR-spekírum (kloroform) cm-1. OH sav 1720 (ep) (XII) képletű rész komplex 1705 (max) (XIII) képletű rész acetát 1251 NMR-spektrum (CDCIJ ppm: 18-heiyzetű metücsoport hidrogénje 0,62 21-helyzetű metilcsoport hidrogénje 0,88--0,93 19-he!yzetű metilcsoport hidrogénje 1,2 VCO hidrogénje 2,03 3-helyzetű hidrogén 4,72 COOH hidrogénje 8,1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
