198082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 23-helyzetben oxocsoportot tartalmazó szteroidok előállítására
5 1S8 082 6 B. lépés: (3-a,5-/})-4-/3-(acetil-oxi)-l 1,23,24-trioxokolán-24-il/-morfolin Közömbös atmoszférában összekeverünk 68 g (3-a,5-0)-3-(aeeti!-oxi)-1 l-oxo-koíán-24-savaí, 250 ml metilén-kloridot és 0,35 ml N,N-dimetil-formamidot, majd az így kapott elegyhez visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 15 perc leforgása alatt 12,8 ml tionil-kloridot adunk. Az adagolás befejezése után a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 45 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett desztillál lássál szárazra pároljuk. A kristályos savkloridhoz 250 ml metilén-kloridot adunk, majd a képződött oldathoz -15 °C-on 12,8 ml tionil-kloridot adagolunk, —25 °C-on 1,5 óra leforgása alatt beadagoljuk 46,5 ml trietil-amin és 46,5 ml metilén-klorid elegyét, majd a képződött szuszpenziót 30 percen át keverjük. Ezt követően —25 °C-on 30 perc leforgása alatt a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 35,5 ml morfolin és 50 ml metilén-klorid elegyét, majd 30 percen át tartó keverést követően közel 10 perc leforgása alatt 350 ml vizet adagolunk, az adagolás során a hőmérsékletei 0 c'C felé emelkedni hagyva, 4,7 ml ccetsav adagolása után + 2 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten 1,5-óra leforgása alatt 49,6 g kálium-permanganátot adagolunk, az adagolás során 240 ml vízzel hígítást végezve. A reakcióelegyet ezután az említett hőmérséklethatárok között 1 órán át keverjük, majd +5 °C és +10 °C között félóra leforgása alatt hozzáadunk 43 g nátrium-hidrogén-szulfitot és ezzel egyidejűleg 12 ml tömény kénsav 150 ml jéghideg vízzel készült hígítását. Dekantálás után a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk és szárítjuk, majd 20 °C-on jó keverés mellett hozzáadunk 5 g magnézium-szulfátot és ezután 60 g alumínium- CBT[ jelzésű anyagot, másfél óra leforgása alatt. Ezt követően areakcióelegyet szobahőmérsékleten további másfél órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson végzett desztiilálással szárazra pároljuk. A maradékhoz 80 mletilacetátot adunk, majd csökkentett nyomáson végzett desztiilálással ismét szárazra pároljuk a maradékot a metilén-klorid nyomainak eltávolítása céljából. Ezután a maradékhoz 100 ml etanolt adunk, majd 40 °C-on végzett keveréssel a képződő oldatot homogenizáljuk. Ezután az oldatot viszszahűtjük 0 °C-ra, és megindítjuk a kristályosítást. 16 órán átváló állást követően 57,6g mennyiségű termék különíthető el, amelynek olvadáspontja 122 -123 °C. Az anyalúgot szárazra pároljuk. Ekkor 22 g olyan maradékot kapunk, amelynek 83,5 %-a a lépés címadó vegyülete. IR-spektrum (kloroform) cm (XIV) képletű rész 1641 (XII) képletű régió 1723 (ep) 1715 1704 NMR-spektrum (CDC13) ppm: 18-helyzetű metilcsoport hidrogénje 0,67 21-helyzetű metilcsoport hidrogénje 0,9-1,0 19-lrelyzetű metilcsoport hidrogénje 1,17 ACO hidrogénje 2,0 3-helyzetű hidrogén 4,7 morfolin hidrogénje 3,4-3.8 C. lépés: (3-«,5-ß)-l 1,23-dioxo-3-hidroxi-kolán-24-sav Közömbös atmoszférában az előző lépés szerinti termékből 0,5 g-ot összekeverünk 5 ml, 5 térfogat % vizet tartalmazó metanollal és 0,75% pasztilla formájú nátrium-hidroxiddal, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Tiszta oldat képződik, amelyhez addig adunk 2 N vizes sósavoldatot, míg a pH savas lesz. Ekkor etílacctáital cxtrubálásl végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztilláiással szárazra pároljuk. így 0,4 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyüietét kapjuk. IR-spektrum (kloroform) cm-1. 3-helyzetű hidroxil 3605 C=0 régió 1781 sav 3 formája 3410 ep 1750 1781 1700 35 J0 (monomer) 1710 1703 2. példa (3-a,5-ß)-l i ,23-tliox»3-hidmxi-k0Jiín-24-sav A. lépés: (3-ß)-formil-oxi-l l-oxo-23-szulfinil-(5-0)kolán-24-sav Összekeverünk 83,7 g(3-a)-formil-oxi-ll-oxo-(5-j3)kokín-24-savat. 840 ml metilén-kloridot és 168 ml piridint, majd a kapott elegyet +10 °C-ra lehűtjük és 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 32 ml tionil-kloridot, miközben a hőmérsékletet 20 °C-ra emelkedni hagyjuk. Ezen a hőmérsékleten 1 órán át tartó keverés után 5 perc leforgása alatt 84 ml vizet adagolunk, majd 20 °C-on 15 percen át keverünk. Ezt követően a reakcióelegyet jéggel hűtött vizes sósavoldalba öntjük, majd keverés és dekantálás után inetilén-kloriddaí extrahálást végzünk. Az extraktumot aktív szénnel kezeljük, majd csökkentett nyomáson végzett desztillálással szárazra pároljuk. 98,5 g mennyiségben a lépés címadó vegyüietét kapjuk nyers formában. Rf-értéke 0,45, futlatószcrként kloroform, izopropan-ol és ecetsav 85 :14 :1 térfogatarányú elegyét használva. Elemzési eredmények a CasH^C^S képlet alapján (molekulatömeg: 464,60): számított: C%=64,82, H% = 7,81, S% = 6,90, talált: C% = 64,8, 11% =7,7. S% = 7,00. UV-speklrum (etanol): maximum 282 nm-nél, EÍ = 157 e = 6400 azaz 77% szulfin formában. B. lépés: (3-c:)-hidroxi-l l,23-dioxo-(5-(3)-kolán-24-sav-metil-észtcf Közömbös atmoszférában összekeverünk az A. lépésben kapott nyers (3-a)-formil-oxi-l l-oxo-23-szulfinil-(5-j3)-kolán-24-savat, 20 ml metanolt és 0,4 ml tömény kénsavat, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a keveréket víz és jég keverékébe öntjük, majd etÜ-scetáiínl exlmháiás! végzünk. Az exlraklumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztiilálással szárazra pároljuk. A maradékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 S5 60 65 4
