198082. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, a 23-helyzetben oxocsoportot tartalmazó szteroidok előállítására
5 193 082 6 B. lépés: (3-a,5-f3)-4-/3-(acetil-oxi)-l 1,23,24-trioxokolán-24-il/-morfolin Közömbös atmoszférában összekeverünk 68 g (3-a,5-/J)-3-(ncctil-oxi)-l l-oxo-kolán-24-savat, 250 ml metilén-kloridot és 0,35 ml NJN-dimetil-formamidot, majd az így kapott elegyhez visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben 15 perc leforgása alatt 12,8 ml tionil-kloridot adunk. Az adagolás befejezése után a visszafoiyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 45 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson végzett desztillálással szárazra pároljuk. A kristályos savkloridhoz 250 ml metilén-kloridot adunk, majd a képződött oldathoz —15 °C-on 12,8 ml tionil-kloridot adagolunk, —25 °C-on 1,5 óra leforgása alatt beadagoljuk 46,5 ml trietil-amin és 46,5 ml mctilén-klorid elegyét, majd a képződött szuszpenziót 30 percen át keverjük. Ezt követően —25 °C-on 30 perc leforgása alatt a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 35,5 ml morfolin és 50ml metilén-klorid elegyét, majd 30 percen át tartó keverést követően közel 10 perc leforgása alatt 350 ml vizet adagolunk, az adagolás során a hőmérsékletet 0 C felé emelkedni hagyva, 4,7 ml ecetsav adagolása után + 2 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten 1,5 óra leforgása alatt 49,6 g kálium-permanganátot adagolunk, az adagolás során 240 ml vízzel hígítást végezve. A reakcióelegyet ezután az említett hömérséklethatárok között 1 órán át keverjük, majd +5 °C és +10 °C között félóra leforgása alatt hozzáadunk 43 g nátrium-hidrogén-szulfitot és ezzel egyidejűleg 12 ml tömény kénsav 150 ml jéghideg vízzel készült hígítását. Dekantálás után a metilén-kloridos fázist vízzel mossuk és szárítjuk, majd 20 °C-on jó keverés mellett hozzáadunk 5 g magnézium-szulfátot és ezután 60 g alumínium- CBT1 jelzésű anyagot, másfél óra leforgása alatt. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékleten további másfél órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson végzett desztillálással szárazra pároljuk. A maradékhoz 80 ml etilacetátot adunk, majd csökkentett nyomáson végzett desztillálással ismét szárazra pároljuk a maradékot a mctilcn-klorid nyomainak eltávolítása céljából. Ezután a maradékhoz 100 ml etanolt adunk, majd 40 °C-on végzett keveréssel a képződő oldatot homogenizáljuk. Ezután az oldatot viszszahűtjük 0 °C-ra, és megindítjuk a kristályosítást. 16 órán átváló állást követően 57,6 g mennyiségű termék különíthető el, amelynek olvadáspontja 122 -123 °C. Az anyalúgot szárazra pároljuk. Ekkor 22 g olyan maradékot kapunk, amelynek 83,5 %-a a lépés címadó vegyülete. IR-spektrum (kloroform) cm' (XIV) képletű rész 1641 (XII) képletű régió 1723 (ep) 1715 1704 NMR-spektrum (CDC13) ppm: 18-helyzetű metilcsoport hidrogénje 0,67 21-helyzetű metilcsoport hidrogénje 0,9-1,0 19-helyzetű metilcsoport hidrogénje 1,17 ACO hidrogénje 2,0 3-helyzetű hidrogén 4,7 morfolin hí drogénje 3,4-3,8 C. lépés: (3-a,5-j3)-ll,23-dioxo-3-hidiOxi-kolán-24-sav Közömbös atmoszférában az előző lépés szerinti termékből 0,5 g-ot összekeverünk 5 ml, 5 térfogat % vizel tartalmazó metanollal és 0,75% pasztilla formájú nátrium-hidroxiddal, majd a kapott keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Tiszta oldat képződik, amelyhez addig adunk 2 N vizes sósavoldatot, míg a pH savas lesz. Ekkor etilacctáttal extrahálást végzünk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztilláiással szárazra pároljuk. így 0,4 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk. IR-spektrum (kloroform) cin-1. 3-helyzetű hidroxil 3605 C=0 régió 1781 sav 3 fonnája 3410 ep 1750 1781 1700 3510 (monomer) 1710 1703 2. példa (3-«,5-ß)-l 1,23-dioxo-3-hidroxi-ko!án-24-sav A. lépés: (3-a)-formil-oxi-l l-oxo-23-szulfinil-(5-|3)-kolán-24-sav Összekeverünk 83,7 g (3-a)-formil-oxi-ll-oxo-(5-/í)kolán-24-savat. 840 ml metilén-kloridot és 168 ml piridint, majd a kapott elegye! +10 °C-ra lehűtjük és 5 perc leforgása alatt hozzáadunk 32 ml tionil-kloridot, miközben a hőmérsékletet 20 °C-ra emelkedni hagyjuk. Ezen a hőmérsékleten 1 órán át tartó keverés után 5 perc leforgása alatt 84 ml vizet adagolunk, majd 20 °C-on 15 percen át keverünk. Ezt követően a reakcióelegyet jéggel hűtött vizes sósavoldalba öntjük, majd keverés és dekantálás után metilén-kloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot aktív szénnel kezeljük, majd csökkentett nyomáson végzett desztillálással szárazra pároljuk. 98,5 g mennyiségben a lépés címadő vegyületét kapjuk nyers formában. Rf-értéke 0,45. futtatószerként kloroform, izopropanol és ccetsav 85 :14 :1 térfogatarányu elegyét használva. Elemzési eredmények a C2SH3<j06S képlet alapján (molekulatömeg: 464,60): számított: C% = 64,82, H% = 7,81, S% = 6,90; talált: C % = 64,8, 11% =7,7, S% = 7,00. UV-spcktrum (etanol): maximum 282 nm-nél, Ej = 157 e = 6400 azaz 77 % szulfin formában. B. lépés: (3-a)-hidroxi-l l,23-dioxo-(5-0)-kolán-24-sav-metil-észtcr Közömbös atmoszférában összekeverünk az A. lépésben kapott nyers (3-a)-formil-oxi-l l-oxo-23-szulfinil-(5-0)-koláh-24-savat, 20 ml metanolt és 0,4 ml tömény kénsavat, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk. Ezt követően a keveréket víz és jég keverékébe öntjük, majd etil-acetáltal cxtiaiinlásl végzünk. Az exlrakiumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson végzett desztillálással szárazra pároljuk. A maradékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
