198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 198 080 36 5-0-(5-Azacitozin-l -il-met.il)-izoszorbid 5,2 g 5-0-(5-azacitozin-l-il-metil)-2-0-(4-toIuil)-izoszorbidot feloldunk 100 ml metanolban, és az oldathoz hozzáadunk 5 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy az átészteresítés befejeződött. Ezután az elegyet 50 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberliter ÍR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. Hozam.: 1,8 g, op.: 160-162 °C. [ajp ~ +60° (c ■■= l víz). Összegképlet: CioÍImN4Os, molekulasúly: 270,25. b) lépés 28. példa 5-0-(Uracil-l-il-metil)-izoszorbid a) lépés 2-0-Benzil-5-0-klór-metil-izoszorbid 56,9 2-0-benziI-izoszorbid (amelyet a 4 169 152 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk elő) és 15,6 g paraformaldehid 120 ml diklór-metánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten gázalakú sósavval telítjük. A kapott oldatot 15—20 órán át 0—2 °C hőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kivált vizet elválasztjuk, a szerves részt kalcium-kloridon és magnézium-szulfáton megszántjuk, a szárítószert. kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott viszkózus olajat nyerstermék formájában reagáltatjuk tovább. Hozam: 70 g. Összegképlet: C14H17CIO4, molekulasúly; 284,74. b) lépés 2-0-Benzil-5-0-( uracil-1 ü-metil)-izoszorbid 25,8 g 2,4-bisz-(trimetil-szilií)-uracilt (amelyet uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, az oldathoz hozzáadunk 28,5 g nyers 2-0-benzil-5-0-kiór-metil-izoszorbidot, és az elegyet a reakció befejeződéséig szobahőmérsékleten keverjük (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 3 óra). Utána az illékony részeket csökkenteti nyomáson Icdesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml diklór-metánban, és az oldatot a gázfejlődés megszűnéséig 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ke ve tjük. Ezután az alsó fázist elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztil- Iáljuk. Az olajos maradékot szili ka gélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyet használjuk. Ily módon nemkristályosodó, gyantaszerű anyagot kapunk, tiszta termékként. Hozam: 25,6 g. [a]p = +58’ (c = 2, diklór-metán). összegképlet: CisHjo^jOö, molekulasúly: 360,38. c) lépés 5-0i Uracil-1 -il-metil)-izoszorbid 11 g 2-0-benzil-5-0-(uracü-l-il-metil)-izoszorbidot feloldunk 150 ml metanolban, az oldathoz hozzáadunk 2 g 5%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet normál nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel megszűnése után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. Hozam: 3,3 g, op.: 136 — 137 °C. [o|q =+65° (c = 2,víz). összegképlet: CnHi4N2Os, molekulasúly: 270,25. 29. példa 2-0-{3-Karbamoil-l,2,4-triazo\-l-il-metil)-izomannid a) lépés 2-0-Benzoil-5-0-klőr-metil-izomannid 175,2 g 2-0-benzoü-izomannidot (amelyet az NSZK- beli 3 123 719 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk elő) és 42,5 g paraformaldehidet 350 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba 0 °C hőmérsékleten telítésig gázalakú sósavat vezetünk. Utána a reakcióelegyet 18—20 órán át 0-2 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk, a reakcióban keletkező vizet elválasztjuk, a szerves részt kalciumkloridon és magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűijük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus olajat kapunk, amely nem kristályosodik ki. A kapott nyersterméket ebben a formában reagáltatjuk tovább. Hozam: 218 g. összegképlet: C14H1SCIO5, molekulasúly: 298,73. b) lépés 2-0-Benzoil-5-0-{3-metoxi-karbonil-l ,2,4-triazol-l-il-metil)-izomannid és 2-0-benzoil-5-0-( 5-metoxikarbonil-1,2,4-triazol-l -il-metilj-izomannid 20 g nyers trimetil-szililezett l,2,4-triazol-3-karbonsav-metil-észter-származékol (amelyet 12,7 g 1,2,4- tiiazül-3-knrbonsav-meül-észlerhöl kiindulva, és a 7. példa a) lépésében leírttal analóg módon eljárva állítunk elő) és 31 g nyers 2-0-benzoil-5-0-klór-metilizomannidot feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció teljesen le nem játszódik (17 óra). A reakcióelegy enyhén zavaros, ezért élesre szűrjük, a szűrlet-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
