198080. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izohexid nukleozidok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
37 198 OSO 38 ről az oldószert csökkentett nyomáson iedesztilláljuk, a szirupszerű maradékot feloldjuk 100 ml diklórmetánban, és az oldatot először 2 órán át 50 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 100 ml vízzel keverjük, és végül az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 95 :5 arányú elegyét használjuk, ennek során a két izomert is szétválasztjuk. Ily módon, etanolból való átkristályosítás után szilárd anyag formájában 2-0 - benzoil-5-0- (3 - metoxi-karbonil -1,2,4- triazol-1 -ilmetil)-izomannidot kapunk. Hozam: 8,1 g, op.: 125— 126 C. [aj“ = +113,8° (c = 2, diklór-metán). Ezenkívül viszkózus olaj formájában 2-0-benzoil-5-0-(5-metoxi-karboml-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izomannidot különítünk el. Hozam: 12,4 g. [a]“ = +98,5° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: CiglligNaO?, molekulasúly: 389,93. c) lépés 2-0-( 3-Karbamoil-l,2,4-triazol1-il-metil)-izomannid 7,5 g 2-0-benzoil-5-0-(3-metoxi-karbonil-l,2,4-triazol-l-i!-metil)-izomannidot 70 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióba 25 °C alatti hőmérsékleten belevezetünk 7,2 g gázalakú ammóniát, ennek során az oldatlan részek fokozatosan beoldódnak. A reakcióelegyet a reakció teljes lejátszódásáig szobahőmérsékleten állni hagyjuk (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 16 óra), majd az oldószert csökkentett nyomáson Iedesztilláljuk. A szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 4,1 g, op.: 135,5-137,5 °C. [a]“ = + 104° (c = 2, víz). Összegképlet: CioH^N^Os, molekulasúly: 270,25. 30. példa 2-0-{ 5-Karbamoil-l,2,4-triazol-l-il-metil)-izomannid 11 g, 29b. példa szerint előállított 2-0-benzoil-.5-0- (5-mctoxi- karbonil -1,2,4 - triazol -1 - il-metil) izomannidot 80 ml metanolban oldunk, és maximálisan 25 °C hőmérsékleten 10,5 g ammóniát vezetünk át rajta. Az elegyet 18—20 órán át 20—25 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció ez idő alatt befejeződik. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a szilárd anyagot metanolból átkristályosíf.juk. Kitermelés: 3,8 g, op.: 144— 145 °C. [<*]d0 = +93,5° (c = 2, víz). 31. példa 2-0-(5-Jód-uracil-l-il-metil)-izomannid a) lépés 2-0-Benzoil-5-0-(5-jód-uracil-l-il-metil)-izomaimid 19,1 g 2,4-bisz~(trimetil-szilil)-5-jód-uracilt (amelyet 5-jód-uracilból kiindulva, és az 1. példa b) lépé20 seben leírttal a1 alóg módon eljárva állítunk elő) és 31 g, a 29. példa a) lépésében leírt módon előállított, nyers 2-0-benzoil-5-0-kiór-metil-izomannidot feloldunk 100 ml vízmentes kloroformban, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk, míg a reakció teljesen le nem játszódik (a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint: 5 nap). Utána az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a szirupszerű maradékot feloldjuk 100 ml dikíórmetánban, és az oldatot 2 órán át 50 ml nátriumlúdrogén-karbonát-oldatta! keverjük. Ezután a szerve? részt elválasztjuk, az. oldószert ledesztilláljuk, és a kapott viszkózus olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, cluenskcnt kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. A megfelelő frakciókról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. Hozam: 10,7 g,op.: 150-152 °C. [a]“ = +110,8° (c = 2, diklór-metán). összegképlet: C18H17IN2O7, molekulasúly: 500,26. b) lépés 2-0-{5-Jód-uracil-l-il-metil)-izo.naiinid 9,5 g 2-Q-bcnzoil-5-0-(5jód-nraci!-1 -il-inctil)-izomannidot 100 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz hozzáadunk 5 ml 30%-os nátriummetilát-oldatot, és az elegyet addig keverjük, míg az összes oldatlan rész fel nem oldódik, és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint az átészteresítés teljesen le nem játszódik (1 óra). Utána az elegyet 50 ml hidrogén-fázisú, metanollal mosott Amberlite IR—120 ioncserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az üvegszerű maradékot feloldjuk forró izopropanolban, az oldatból lehűlés közben amorf anyag válik ki. Ezt a terméket kiszűrjük, majd feloldjuk vízben, és az. oldatot fagyasztva szárítjuk. Hozam: 5 g, op.:60—80 C. [a]“ =+62,5° (c = 2, víz). Összegképlet: C11H13IN2O5, molekulasúly: 396,15. 32. példa 2-0-( 5-Jód-uracil-l -il-metil)-izoidid a) lépés 2-0-Benzoil-5-0-klór-metil-izoidid 62,5 g 2-0-benzoil-izoidid [Carbon. Res., 64, 135 (1978)] és 15,2 g paraformaldehid 150 ml diklórinetánnal készült szuszpenzióját 0 °C hőmérsékleten gázalakú sósavval telítjük, majd az elegyet 18—20 órán át 0-2 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Utána a reakcióban keletkező vizet leválasztjuk, a szerves részt kalcium-kloridon és magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson, a lehető legteljesebb mértékben Iedesztilláljuk. A maradékként kapott 5 1C 1C 20 25 30 35 43 45 50 55 60 65
