198079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofób cisz-platina-komplexek előállítására és liposzómába történő beépítésére
17 198 (T9 18 VII. táblázat CDDP szabad PT és L—PT in vivo antitumor aktivitása L1210 egér leukémia ellen i.p. adagolás esetén (1., 5. és 9. napon) (a PT ciklopentén-karboxilát-racém-DACH komplex) VoTIC söpört' szám - Készítmény1 Dózis Túlélők száma (60. napon) 1. CDDP 7,5 mg/kg X 3 253 2. Szabad PT 25 mg/kg X 3 158 3. 12,5 mg/kg X 3 284 4. 6,25 mg/kg X 3 168 5. DMPG—PT 12,5 mg/kg X 3 105 6. 6,25 mg/kg X 3 179 7. 3,12 mg/kg X 3 168 8. 9. DMPC:DMPG 1,56 mg/kg X 3 115 7 :3—PT 12,5 mg/kg X 3 403(1/6) 10. 6,25 mg/kg X 3 253 11. 3,125 mg/kg X 3 210(1/6) ’Minden készítményt 0,1—0,3 ml mennyiségben i.p. adagoltunk 25 órával, 5 és 9 nappal a tumorral történő inokulálás után. 12. példa Különböző L-PT analógok in vivo antitumor aktivitása L1210 leukémia ellen A különböző L—PT analógok antitumor aktivitását vizsgáltuk patkány L1210 leukémia ellen L1210—BDF modellben (tumor inokulálásának napja: 0., kezelés napja: 1.; i.o.), ahogyan azt korábban ismertettük. A CDDP-vei összehasonlítva (%T/C = = 175) az L-PT analógok azonos vagy kissé magasabb antitumor aktivitást mutattak, kivéve az L-PT-t (ciklopentén-karboxiláto-transz-SS-DACH = 155, N- decil-imino-diaceto-racém - DACH = 150 és N-decilimino-diacetato-transz-RR-DACH = 162). Az eredményeket a VIII. táblázatban foglaltuk össze. VIII. táblázat Cisz-platina és különböző liposzóma-platina-analógok1 antitumor hatása L1210 leukémia3 ellen Platina analóg Dózis4 mg/kg % T/C2 PT-ciklopentén-karboxilátoracém-DACH 25 213 PT-cikl open tén-kar box iíá totransz-RR-DACH 25 187 PT-ciklopentén-karboxilátotransz-SS-DACH 25 155 Platina analóg Dózis4 mg/kg % T/C2 PT-neodekanoáto-racém-DACH 50 187 PT-neodekanoáto-transz-RR-DACH 25 175 PT -N-decilimino-diacetáto-racém- DACH 25 150 PT-N-decilimino-diacctáto-transz-RR-DACH 25 162 Cisz-platina (CDDP)* 3 4 5 10 175 1 Liposzóma összetétel: DMPC : DMPG = 7:3, 2 kezelt egerek közepes túlélési ideje kontroll egerek közepes túlélési ideje 3 1X106 L1210 sejtek i.p. inokulálva a 0. napon, 4 I.p. kezelés az 1. napon, 5 1 mg/ml, sóoldatban oldva. 13. példa L-PT-n code kai; oá to -racém - DA CII in vivo antitumor aktivitása egér M5076 retikuloszarkóma máj-áttétje ellen L-PT potenciális antitumor aktivitását vizsgáltuk máj-áttét ellen, L-PT-neodekanoáto-racém-DACH alkalmazásával, amelyet a 6. példa szerint állítottunk elő, és egér M5076 trctikulos/.arkóina esetén, amely olyan tumor, amely kizárólag a májban okoz áttétet. Az L-PT-neodekanoáto-racém-DACH aktívabb, mint a cisz-platina az M5076 által kiváltott máj-áttét esetén, kétféle tumor inokulálásánál és az adagolás kétféle módjánál (1. IX. és X. táblázat). Az L-PT- neodekanoáto-racém-DACH (25 mg/kg a 8., 12. és 16. napon) több, mint kétszeresen csökkentette a máj-áttéteket a cisz-platinához képest (7,5 mg/kg a 8., 12. és 16. napon) a 30. napon a 10s egér M 5076 sejt intravénás inokulálása után (a máj-átéttek átlagos száma ±SD = 39±21 az L-PT esetén, ezzel szemben 114±3S a cisz-platina esetén (1. IX. táblázat). Az L—PT ncodekanoáto-racém-DACH (25 mg/kg a 4., 8. és 12. napon) teljesen gátolta az M5076 májáttétjét a 45. napon a 104 M5076 sejt inokulálása után, míg 4/6 állat, amelyeket cisz-platinával kezeltünk (7,5 mg/kg a 4., 8. és 12. napon) 175 vagy több máj-áttétet mutatott (1. X. táblázat). Az L-PT-neodekanoáto-racém-DACH Itatásos volt az M5076 retikuloszarkóma által okozott máj-áttétek megelőzésében is. Az L-PT-neodekanoáto-racém- DACH (37,5 mg/kg a —1. napon) ötszörösen csökkentette a máj-áttéteket a 21. napon 104 M5076 sejtek intravénás inokulálása után (inokulálás a 0. napon) a cisz platinához képest (10 mg/kg az —1. napon) és a kezeletlen állatok esetén (máj-áttétek átlagos) száma ±SD = 52±20 az L-PT esetén, 256±54 a cisz-platina esetén, és 226±21 a kontroll esetén), (1. XI. táblázat). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
