198079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofób cisz-platina-komplexek előállítására és liposzómába történő beépítésére
19 IX. táblázat M5076 retikuloszarkóma máj-áttéíjének kezelése L—PT-neodekan oá to-racém -DAC H * -val Kezelés Dózis (mg/kg) Adagolás ideje (nap) Máj-áttétek száma a 30. napon átlag ±SD Cisz-platina 7,5 8,12,16 114 ±38 L—PT-neodekanoá to-racém-DACH 25 8,12,16 39 + 21 *10 C57BL/6 egérből álló csoportot inokuláltunk a 0. napon 105 M5076 sejttel intravénásán. Az állatokat a 8., 12. és 16. napon kezeltük cisz-platinával, illetve L—PT-neodekanoálo-racém-DACll-val. Az állatok közepes túlélési ideje 19 nap volt. A kezelt állatokat a 30. napon leöltük, a májukat kivettük, Bouin-rögzítőbe helyeztük, és a májdaganat kolóniákat megszámoltuk. X. táblázat M5076 retikuloszarkóma máj-áttétjének kezelése L-PT-neodekanoá to-racém-D AC H *-val Kezelés Dózis (mg/kg) Adagolás ideje (nap) Máj-áttétek száma a 45. napon átlag ± SD Cisz-platina L—PT-neodeka noáto-racém-7,5 24,8,12 0,0,175,>200, >200, >200 DACH 25 4,8,12 0,0,0,0,0,1 *6 C57BL/6 egérből álló csoportokat inokuláltunk a 0. napon 104 M5076 sejttel intravénásán. Az állatokat a 4., 8. és 12. napon kezeltük cisz-platinával, és L—PT-neodekanoáto-racém-DACH-val. A kezeletlen állatok közepes túlélési ideje 30 nap volt. A kezelt állatokat leöltük a 45. napon, májukat kivettük, Bouin-rögzítőbe helyeztük, és a májdaganat kolóniákat megszámoltuk. A cisz-platinával kezelt állatok közül kettő elpusztult a 45. nap előtt, míg az L—PT- vel kezeltek közül nem pusztult el egy sem. 14. példa Cisz-bisz -neodekanoáto-cisz-diamino-platina (U) előállítása Először cisz-diamino-dijód-platina(II)—(N1I3)2- Pt-I2-t állítottunk elő a következő módszerrel: 5 g K2PtCl4-t feloldottunk 20 ml vízben. Hozzáadtuk 3 g KI vizes oldatát, így sötétbarna oldatot kaptunk. Az elegyhez 2 ml koncentrált vizes ammóniát adtunk, és 2—3 óra hosszat kevertük szobahőmérsékleten. Az elegyet leszűrtük, és a szilárd fázist fölös20 XI. táblázat M5076 retikuloszarkóma máj-áttétjének megelőzése L—PT-neodckanoáto-racém-DACH*-val Dózis (mg/kg) Adagolás Máj-áttétek Kezelés ideje (nap) száma a 21. napon átlag ±SD Semmi _ _ 226 + 21 Cisz-platina L—PT-neodeka 10-1 256 ±54 noáto-racém-DACH 37,5-1 52 ±20 *6 C57BL/6 egérből álló csoportokat kezeltünk a —1. napon cisz-platinával, és L—PT-neodekanoáto-racém- DAClI-val. Az állatokat a 0. napon 104 M5076 sejttel inokuláltuk intravénásán. A kezeletlen állatok közepes túlélési ideje 21 nap volt. A kezelt állatokat a 21. napon leöltük, a májukat kipreparáltuk, Bouinrögzítőbe helyeztük, és a daganat kolóniákat megszámoltuk. legben vett vízzel, etanollal és éterrel mostuk. A terméket foszfor-pentoxidon szárítottuk vákuumban. Kitermelés: 4,5 g (77%). A találmány szerinti vegyületet ezután a következő módon készítettük: 1,0 g (NH3)2-Pt-I2-t 50 ml vízben szuszpendáituk, és 0,68 g ezüst-nitrátot adtunk hozzá 20 ml vízben oldva. A reakcióelegyet egy éjszakán át sötétben, szobahőmérsékleten kevertük. A kivált ezüst-jodid csapadékot leszűrtük, és a szűrlctct forgó bepárlóban bepároltuk. A koncentrált oldathoz helyben készített nátrium-neodekanoátot (0,688 g neodekánsav 20 ml metanolban és 4 ml 1 n nátrium-hidroxid) adtunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük. A kapott sárga reakcióelegyet szárazra pároltuk 40 °C-on, csökkentett nyomáson, forgó bepárlóban. Gumiszerű terméket kaptunk, amelyet kloroformmal extraháltunk, és a kloroforinos extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton megszárítottuk. A magnézium-szulfátot leszűrtük, és a szűrletet szárazra pároltuk, csökkentett nyomáson, forgó bepárlóban. Krémszínű szilárd terméket kaptunk, amelyet foszfor-pentoxidon szárítottunk vákuumban. A végső terméket 0 °C-on tároltuk. Elemanalízis a C2oH44N24Pt képletre: talált: C 41,58%, H8,03%, N4,45%; számított: C 42,00%, H7,7%, N4,9%. A cisz-bisz-neodekanoáto-bisz-diamino-platina (II) szerkezeti képlete a következő. (II3N)2--------PT---------lOOC-CR'RR"j2 ahol: R, R', R" jelentése lehet CH3, C2H5 vagy C3H2 egy CioH]902 összegképletű karboxiláto csoportot eredményezve (molekulatömeg: 171). A cisz-bisz-neodcknnoáto-bisz-diamino-platina(II) jól oldódik kloroformban, metanolban és más szerves oldószerekben, de nem oldódik vízben. 198 079 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
