198079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hidrofób cisz-platina-komplexek előállítására és liposzómába történő beépítésére
23 198 079 24 nyomáson, forgó bcpárlóban szárazra pároltuk. A terméket vákuumban foszfor-pentoxidon szárítottuk, és 0 °C on tároltuk. Elemanalízis a C26H52N204Pt • H20 képletre: talált: C 45,94%, H7,87%, N4,31%; számított: C 46,59%, H8,06%, N4,18%. A cisz-bisz-dekanoáto-transz-R,R-l,2-diamino-ciklohexán-platina(ÍI) jól oldódik kloroformban, és más szerves oldószerekben, de oldhatatlan vízben. A cisz-bisz-dekanoáto-transz-R,R-l,2-diamino-ciklohexán-platina(II) szerkezeti képletét a (18) képlet szemlélteti. 19. példa Cisz-bisz-n.eopentanoáto-transz-R,R-l ,2-diaminociklohexán-platina(Il) előállítása 0,423 g szulfato-transz-R,R-l,2-diamino-ciklohexánplatína(II) • H20-t feloldottunk 20 ml vízben és helyben készített bárium-ncopcntanoát-oldalot adtunk hozzá (0,204 g neopentánsav 5 ml metanolban és 0,3 g Ba(OH^2 • 8H20 50 ml vízben). A reakcióelegyet 40—45 C-on, csökkentett nyomáson, forgó bepárlóban szárazra pároltuk, a maradékot metanollal extraháltuk, leszűrtük, a szűrletet szárazra pároltuk. A kapott szilárd termeket kloroformmal tovább extraháltuk, a klorcformos extraktumot szárazra pároltuk, és így krémszínű terméket kaptunk, amelyet vákuumban foszfor-pentoxidon megszárítottunk. Elemanalízis a C16H32N204Pt • 2H20 képletre: talált: C 35,16%, H6,17%, N5,27%; számított: C 35,00%, H6,57%, N5,ll%. A cisz-bisz-neopcntanoáto-transz-R,R-l,2-diaminociklohcxán-platina (11) jól oldódik kloroformban, metanolban és más szerves oldószerekben. A cisz-bisz-neopentanoáto-transz-R,R-l,2-diaminociklohexán-plaíina(II) szerkezeti képletét a (19) képlet szemlélteti. 20. példa Lipofil cisz-platin-analógok kapszulázási 20 hatékoriysága és antitumor aktivitása A 14—19. példa szerint előállított vegyületeket vizsgáltuk liposz.ómákba történő kapszulázási hatékonyságra a 6. példa szerinti módon. A liposzómákba 25 kapszulázott vegyületeknek meghatároztuk az optimális dózisát és az in vivo tumor növekedés gátlási hatékonyságát a 12. példa szerinti módon. Az eredményeket a XII. táblázatban foglaltuk össze. XII. táblázat Liposzómákba beépített lipofil cisz-platina-analógok kapszulázási hatékonysága és antitumor aktivitása Vegyület Kapszulázási hatékonyság Optimális dózis (mg/kg) % T/C L1210 ip/ip egyetlen dózis Cisz-bisz-neodekanoáto-cisz-diamino-platina (II) 95% 50 200 Cisz-bisz-neodekanoáto-bisz-ciklohexil-amino-platina(ll) 89% 100 125 Cisz-bisz-neodekanoáto-etilén-diamino-platina(H) 82% 75 144 Cisz-bisz-neodekanoáto-bisz-izopropil-amino-platina(ll) 87% 100 150 Cisz-bisz-dekanoáto-transz-R,R-l,2-diamino-ciklohexán-platina(II) 96% 50 187 Cisz-bisz-neopentanodto-transz-R,R-l,2-diamino-ciklohexdn-p'attna(II) 93% 25 170 21. példa RÉS retikuloendoteliáüs sejtek DACH 1,2-diamino-ciklohexán In vitro eitotoxieitás humán rosszindulatéi DMPG dimirisztoil-foszfatidil-gliccrin sejtvonalak ellen 50 DMPC dimirisztoil-foszfatidil-kolin PT platinakomplex Cisz-bisz-neodekanoáto-l,2-diamino-ciklohexán-pla-EE kapszulázás hatékonysága tina(II)-t vizsgáltunk liposzóma formájában három-L-PT platinakomplex-tartalmú liposzómák féle vastagbél karcinoma humán rosszindulatú daganat sejtvonal ellen (LoVo, SW620 és SE403) kolóniaképződést gátló vizsgálatban. A kolóniaképződést 50%-55 BÚN vér karbamid-nitrogén ban gátló (IC50) hatóanyagkoncentráció 4—8 pmól volt. A cisz-plaíina IC50 értéke ugyanerre a sejt-SZABADALMI IGÉNYPONTOK vonalra vonatkozóan 3-7 //mól volt. 60 1. Eljárás négyes koordinációjú, Rövidítések R\ /R' CDDP cisz-platina 65 /P,(1\ MLV sokrétegű lipid hólyagocskák R4 R.2 13
