198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
47 198 077 48 hozzáadunk 13 ml IN lítium-hídroxid-oldatot, majd a reakcióelegyet a 4. példa g) pontjában leírtak szerint feldolgozzuk. Dyen módon 474 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)- 6-í[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-[(morfolino-karbonil)-amino]-l-oxo-hc.\il]-amino]-pcntil]-!űdroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin B izomert kapunk, amelyet szilikagél rétegen izopropanol-ammóniumhidroxid-víz = 7 :2 :1 arányú oldószereleggyel kromatografálva, Rf = 0,55. h) 1 -[ (S)-2-[ [Hidroxi-[l \[(N2 - morfolino-karbonil)L-liziI]-amino]-pentil]-foszfinit]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin (B izomer) A g) pontban leírt módon kapott 474 mg (0,67 mmól) terméket szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldjuk 30 ml metanolban, és 125 mg 20%-os csonts/.cnes paliddium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután celiten kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot víz, illetve víz-acetonitril 1 :1 arányú elegyévei grádienselúciót alkalmazva HP—20 adszorbensen kromatografáljuk. Az ilyen módon tisztított 1-[(S)-2-[[hidroxi-[ l-[[(N2-morfolino-karbonil)-L-lizil]-amino]-pentil]-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-proiin B izomer tömege 245 mg, olvadáspontja 165—170 °C. [a]D = —55° (c = 0,64; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke szílikagélen, izopropanol-ammónium -hidroxid-víz =7:2:1 arányú elegyévei kifejlesztve a kromatogramot 0,43. 23. példa 1\{ S)-2-[[[l -\\( S)-6-Amino-2-[( morfolmo-karbonil)-oxi]-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxifoszflnií]-oxi)-l-oxo-propií]-L-prolin (8 izomer) a) (5)-6-[[('Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-hidroxihexánsav-metil-ész tér 3,37 g (12 mmól) (S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]amino]-2-hidroxi-hexánsav 150 ml ctil-acetáttal készített oldatához kis részletekben diazo-inetánt adunk mindaddig, amíg a sárga szín már nem tűnik el. Ezután ecetsavval elbontjuk a diazo-metán feleslegét, az oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és telített nátríum-hídrogén-karbonát oldat keverékére öntjük. Miután összeráztuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Dyen módon 3,55 g (S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2- hidroxi-hexánsav-metD-észtert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,44 (szilikagél; hexán-etil-acetát = 1:1). b) (S)-6-[ [(Benzil-oxi)-karbon il] -amino J-2-{ morfolinokarbonil)-oxi/-hexánsav-metil-észter 12,4 ml (24 mmól) 1,93 M toluolos karbonul-kloridoldathoz szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában 20 ml metilén-dikloridot adunk, majd az eiegyet lehűtjük -35 °C-ra, és cseppenként, hozzávetőlegesen 25 perc alatt hozzáadjuk 3,35 g (12 mmól) (S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-hidroxi-hexánsavrnetil-észter, 2,96 ml (26,4 mmól) N-metil-morfolin és 75 ml metilén-diklorid elegy ét. A reakcióelegyet ezután 30 percig —35 °C-on, majd további 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük, bepároljuk, és a. maradékhoz 20 ml metilén-dikloridot adunk és ismét bepároljuk. A párlási maradékhoz 1,04 ml (12 mmól) morfolin és 2,7 ml (24 mmól) N-metil-morfolin 100 ml metilén-dikloridos oldatát adjuk, az eiegyet éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk és a maradékot víz és etil-acetát keverékével összerázzuk. A vizes fázist még kétszer extraháljuk etil-acetáttal, az egyesített szerves fázist mossuk vízzel, 10%-os sósavval, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd végül nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket LPS I sziiikagéllcl töltött oszlopra visszük és hcxán-acclon 1 :1 arányú ciegyével eluáljuk, aminek eredményeképpen 3,48 g (S)-6- [[(benzil-oxi)-karbonil]-amino J-2-[(morfolino-karbonil)-oxí]-hexánsav-metil-észtert kapunk. Szilikagél rétegen hexán-ccetsav 1 :1 arányú elegyévei kromatografálva a termék Rf értéke 0,36. c) (S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonii]-arnino]-2-[(morfolino-karbonil)-oxi\-hexánsav 3,43 g (8,41 mmól), a b) pontban leírtak szerint kapott metil-észtcrt 70 ml 1,4-dioxánban feloldunk, és szobahőmérsékleten, argon atmoszférában hozzáadunk 70 ml 1 N lítiu.m-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékével összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva, majd bepárolva 3,82 g (S)-6-[[(bcnzil-oxi)-karbo nil]-amino]-2-[(morfolinokarbonil)-cxi]-hcxánsavat kapunk, amelyet szilikagél rétegen metilén-klorid -ecetsav-metanol =20:1 :1 arányú elegyével kromatografálva az Rf érték 0,23. d) l-[(S)-2-[[[!-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-[(morfolino-karboni!)-oxi}-l-oxo-hexil]amino\-pentil\-mctoxi-foszfinil\-oxi]-l-oxo-propil/L-prolin-etil-észter (B izomer) 995 mg (2,52 mmól) (S)-6-[[(benziI-oxi)-karbonil]amino]-2-[(morfolino-karbonil)-oxi]-hexánsavat szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 15 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 0,88 ml (6,17 mmól) trietil-amint és 0,35 ml pivaloil-kloridot, majd egy óra 0 °C-on történt rcagáltatás után beadagolunk 951 mg (2,52 mmól) 1-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-eti!-észter B izomert 15 ml tetrahidrofuránban oldva. Az adagolás tekintetében, illetve azt követően a 4. példa e) pontjában leírtak szerint járunk él, és így 670 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)karbonilj-amino] - 2-[(morfolino-karbonil)-o xi]-l-oxohexil]-amino]-peníil]-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolm-ctil-észtcr B izomert kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,60 (szilikagél; nietilén-diklorid-ecetsav-nretanol = 20:1:1). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
