198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
49 198 077 50 e) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-[(morfolino-karbonil)-oxi]-l-oxo-hexil]amino]-pentil]-hidroxi-foszfínil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer) A d) pontban leírtak szerint előállított 670 mg (0,89 mmól) diésztert 6 ml acetonban feloldjuk, trimetil-amint buborékoltatunk át az oldaton, majd a 4. példa f) pontjában bemutatott eljárást követve reagáltatjuk,aminek eredményeképpen 700 mg 1-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-[(morfolino-karbonil)-oxi j-1-oxo-hexil) -amino]-pent il]-hidroxl-foszflnil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-ctil-észlcr B izomert kapunk. A terméket vékonyrétegen kromatografálva Rf= 0,65 (szilikagél; izopropanol-ammóniumhidroxid-víz = 7:2:1). f) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil\-amino\-2-[( morfolino-karbonil)-oxi]-l -oxo-hexil]amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin (B izomer) A b) pont szerinti eljárással kapott 700 mg (0,89 mmól) etil-észtert 11 ml 1,4-dioxánban feloldjuk, és 11 ml IN lítium-hidroxid-oldatot hozzáadva a 4. példa g) pontjában leírt módon reagáltatjuk, illetve dolgozzuk fel az elegyet. Az így előállított l-[(S)-2- [[[ 1 -[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-[(morfo - lino-karbonil)-oxi]-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxifoszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin B izomer tömege 300 mg. Szilikagél rétegen, izopropanol-ammóniumhidroxid-víz = 7 :2 :1 arányú elegyével kromatografálva a termék foltja 0,47 Rf értéknél jelenik meg. g) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-[(morfolino-karbonil)oxi]-l-oxo-hcxil\-amtno\-pcntil)-hidroxi-foszfiml]oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) 300 mg (0,42 mmól), az f) pont szerint kapott terméket szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában feloldunk 20 ml metanolban, és az oldatot 125 mg 20%-os csontszenes paliádium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet celiten átszűrjük, hogy a katalizátort eltávolítsuk, majd bepároljuk, és a párlási maradékot HP—20 adszorbensen víz, illetve víz-acetonitril 1 :1 arányú elegyével grádienselúciót alkalmazva kromatografáljuk. Az ilyen módon tisztított majd azt követően liofilizált l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2- [(morfolino-karbonil)-oxi]-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]hidroxi-foszfínil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin B izomer tömege 210 mg, olvadáspontja 145-150 °C, bomlás közben. [a]p = -58,5° (c = 0,41; víz). Szilikagélen, izopropanol - ammonium -hidroxid -víz = 7:2:1 arányú oldószereleggyel rétegkromatogramot készítve a termék Rf értéke 0,31. 24. példa l-[(S)-2-[[[(S)-2-[[(S)-6-Amino-2-{ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-hexil]-hidroxid-foszfinil]-oxi\-l-oxo-propil\-L-prolin a) (S)-2-{Tozil-amino)-l -hexil-p-toluolszulfonát 6.5 g (49,5 mmól) L-norleucint 70 ml vízmentes metanolban szuszpendálunk, lehűtjük 0 °C-ra, és sósavgázzal telítjük. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, éjszakán át kevertetjük, majd másnap nitrogéngá/t vezetünk át rajta, hogy a sósavgáz főtömegét eltávolítsuk, és végül szárazra pároljuk. A szilárd maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk, aminek következményeképpen 9,10 g fehér, vattaszerű anyagot kalmük. A termék L-noricucin-mclil-észtcr-monohidroklorid, amely 131-132 °C-on olvad. [a]D = +15,4° (c = 1,10; metanol). Szilikagél rétegen metilén-diklorid-ecetsav-metanol = 8:1:1 arányú elegyével kromatografálva Rf = 0,51. 8.6 g (43,9 mmól) L-norleucm-metil-észter-monohidrokloridot 120 ml 50%-os vizes etanolban oldva, szobahőmérsékleten, cscppcnként hozzáadunk 7,8 g (206 mmól) nátrium-bór-hidrid 120 ml 50%-os vizes etanollal készített oldatához. Az adagolás befejeztével az elegyet 5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékleten, éjszakán át állni hagyjuk. Az. etanolt és a víz nagyobb részét ledcsztilláljuk, a maradékot 75 ml víz és 75 ml etil-acetát keverékével összerázzuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk, és a vizes fázist mégegyszer extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázist mossuk telített nátriumklorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, és végül bepárolva 3,85 g nyers amino-alkoholt kapunk. A fenti nyerstermék 3,8 g-nyi (32,8 mmól) mennyiségét 30 ml vízmentes piridinben feloldjuk, jeges fürdővel hűtjük, és argongáz atmoszférában, mintegy 15 perc alatt, kis részletekben hozzáadagolunk 12,6 g (66 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridoí. Az elegyet lassan szobahőmérsékletre engedjük melegedni, majd 3 óra múlva ctil-acclát és 1 N sósav keverékére öntjük. Az etii-acetátos fázist egymás után mossuk 1 N sósavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A narancsszínű párlási maradékot 75 g szilikagélből készített rétegen átszűrjük és metilén-dikloriddal a szilikagélt átmossuk. Az oldatot bcpárolva és a maradékot diizopropilétcrrel eldörzsölve 10,55 g (S)-2-(lozil-amino)-lhexil-p-toluol-szulfonátot kapunk, amelynek olvadáspontja 93—94 °C. Egy kis mintát analitikai célra etilacetát és hexán elegyéből átkristályosítva az olvadáspontja változatlanul 93-94 °C. laJD = -48,3° (c = 1,0; metanol) Szilikagélen vékonyréteg-kromatogramot készítve etil-acetát és hexán 1 :2 arányú elegyével, a termék foltja 0,42 Rf értéknél található. 5 !0 15 20 25 30 35 10 45 50 55 30 35 26
