198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
33 198 or, 34 oxo-hexilJ-amino]-pentil]-liidroxi-foszfiniJ]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolin B izomer tömege 275 mg, olvadáspontja 155—165 °C, bomlás közben. [a]D = -92,1° (c= 0,48; víz). Vékonyrétcg-kromatogránds Rf értéke 0,25 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1). 14. példa l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-Amino-2-(ciklopentánkarbonilamino)-l -oxo~hexil]-amino}-pentil]-hidroxi-foszfinil\-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) a) N6-[(Benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklopentánkarbonil-L-lizin 3,54 g (12,65 nnnól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]L-lizint argongáz alatt, szobahőmérsékleten 37 ml acetonitrilben feloldunk, hozzáadunk 14 ml bisz(trimetil-szilil)-triftuor-acetamidot, és 2 óra hosszat kevertetjiik az elegyet. Ezt követően lehűtjük 0 °C-ra, és cseppenként beadagoljuk 12,65 mmól ciklopentánkarbonil-klorid 8 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át keveredni. Másnap összerázzuk víz és etil-acetát keverékével, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlásí maradékot LPS-1 szilikagél oszlopra visszük és 10% metanolt tartalmazó mctilén-dikloriddal eluáljuk, amikor is a kívánt terméket trifluor-acetamiddal szennyezetten kapjuk. Ezért a terméket dietil-éter és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat keverékével összerázzuk, a vizes fázist elválasztjuk és tömény sósavval pH 1-re savanyítjuk, majd végül háromszor egymás után etil-acctáttal extraháljuk. A szerves fázist egyesítve megszórítjuk nátrium-szulfáton, szűrjük és bepároijuk, aminek eredményeképpen 1,2 g N -(benzil-oxi)-karbonil] -N2-ciklopentánkarbonil-L-lizint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,59 (szilikagél; metilén-diklorid-metanol-ecetsav = 20:1 :1). b) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-/-[[(Benzil-oxi)-karbonil]amino ] -2-( ciklopen tánkarbonil-am ino)-1 -oxohexil]-amino]-pentil]-metoxi-foszfinil}-oxi]l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter (B izomer) 12 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, feloldunk 827 mg (2,2 mmól) N6-[(bcnzil-oxi)-karbonil]-N2-cíklopcntánkarbonil-L- lizint, lehűtjük 0 °C-ra és hozzáadunk 0,77 ml (5,4 mmól) trietil-amint, valamint 0,33 ml pivaloil-kloridot. Egy órányi kevertetés után beadagoljuk 830 mg (2,20 mmól) l-[.(S)-2-[[(l-amino-pcntil)-mctoxi-foszfinil]-oxí]-l-oxo-propil]-L-prolin-clil-észtcr B izomcrjének 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd az elegyet a 4. példa e) pontjában leírt módon reagáltatok és feldolgozzuk. A fenti eljárással 930 mg l-[(S)-2-[[[i-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karboníl]-amino]-2- (ciklopentánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-metoxi-foszfinilJ-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etilészter B izomert kapunk. Az anyagot szilikagél rétegen metilén-diklorid-metanol-ecetsav = 20:1:1 arányú elegyével kromatografálva Rf = 0,52. c) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-{{(Benzil-oxi)-karbonil}-amino]-2-{ ciklopentánkarbonil-amino)-! -oxo-hexil] - amino\-pentií)-hidroxi-foszfinil\-oxi\-l-oxo-propií\L-prolin-etil-észter (B izomer) 930 mg (1,26 mmól), a b) pont szerint kapott diésztert 6 ml acetonban feloldunk, és a 4. példa f) pontjában bemutatott eljárást követve, trimctil-aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 750 mg 1- [(S)-2-[[[l-í[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2- (ciklopentánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etilésztcr B izomert kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,58 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz =7:2:1). d) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonü)-amino\-2-(ciklopentánkarbonil-am’no)-l -oxo-hexü\amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin (B izomer) 10 ml 1,4-dioxánban feloldunk 750 mg (1,04 mmól), a c) pontban leírtak szerint előállított etilésztert, és hozzáadunk 10 ml 1 N lítium-hidroxidoldatot. Ezután az elegyet a 4. példa g) pontjában bemutatott eljárást követve reagáltatjuk, illetve feldolgozzuk, aminek eredményeképpen 620 mg 1-[(S)-2- [[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklopentánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]hidroxi-fos/.finil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin B izomert kapunk. Az anyagot szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-víz oldószercleggycl kromatografálva Rf = 0,50. e) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklopentánkarbonilamino)-! oxo-hexil\-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil}-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) 615 mg (0,89 mmól) d) pont szerinti terméket szobahőmérsékleten, argongáz alatt feloldunk 25 ml metanolban,és 150 mg 20%-os csontszenes palládiumhidroxid katalizátor hozzáadása után, 2,5 órán át hidrogénezzük. Ezután az oldatot celiten átszűrjük, hogy a katalizátortól elválasszuk, majd bepárlás után a maradékot IIP—20 adszorbcnsscl töltött oszlopra visszük. Az cluálást víz és acctonitril clcgyévcl végezzük, úgy, hogy az acetonitril arányát fokozatosan 0-tól 50%-ig növeljük. A liofilizált l-[(S)-2-[[[l-[((S)- 6-amino-2-(ciklopentánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]amino]-pcnlil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l -oxo-propil]-L- prolin B izomer tömege 250 mg, olvadáspontja 160— 165 °C, bomlás közben. [a]p = —89,8° (c = 0,40; víz). Szilikagél rétegen izopropanoi-ammónium-hidroxid-víz = 7 :2 :1 oldószercleggycl kromatografálva a tennék 0,29 Rf = értéknél látható. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
